Los polimerosomas administran siRNA de manera eficiente para tratar el cáncer de mama en un modelo preclínico

Los pequeños ARN de interferencia, o siARN, son prometedores para tratar tumores, a través de su capacidad para eliminar específicamente los oncogenes que promueven el crecimiento tumoral sin la toxicidad que acompaña a la quimioterapia. Sin embargo, los siRNA necesitan un vehículo de entrega para protegerlos de la degradación y la eliminación en su viaje por el torrente sanguíneo hasta el tumor canceroso.

Eugenia Kharlampieva, Ph.D., y Eddy Yang, MD, Ph.D., de la Universidad de Alabama en Birmingham, han demostrado un polimerosoma de 100 nanómetros que transporta de manera segura y eficiente el ARNip de PARP1 a tumores de cáncer de mama triple negativo en ratones. Allí, el siRNA eliminó la expresión de la enzima de reparación del ADN PARP1 y, sorprendentemente, dio a los ratones con cáncer de mama un aumento de cuatro veces en la supervivencia.

Los inhibidores de PARP han tenido éxito al atacar tumores con defectos en la reparación del ADN y pueden modular el microambiente inmune al tumor. Sin embargo, debido a la supresión de la médula ósea, ha sido un desafío combinar muchos de los inhibidores de PARP con quimioterapia. Dirigirse específicamente a PARP1 en el tumor puede permitir nuevos tratamientos combinados.

«Hasta donde sabemos, nuestro trabajo representa el primer ejemplo de nanovesículas poliméricas no iónicas y biodegradables capaces de encapsular y entregar eficientemente el siRNA de PARP1 para derribar PARP1 in vivo», informan en la revista. Materiales biológicos aplicados de ACS. «Nuestro estudio proporciona una plataforma avanzada para desarrollar portadores terapéuticos dirigidos con precisión, que podrían ayudar a desarrollar nanoportadores efectivos para la administración de fármacos para la terapia génica del cáncer de mama».

Su enfoque rápido y seguro para la encapsulación y entrega del ARNip de PARP1 a las células de cáncer de mama utiliza nanovesículas poliméricas ensambladas a partir de tres copolímeros de bloque biodegradables unidos en una cadena lineal. El primer bloque, una cadena de 14 moléculas de N-vinilpirrolidona, está unido al segundo bloque, una cadena de 47 moléculas de dimetilsiloxano, y éste está unido a un tercer bloque de otra cadena de 14 moléculas de N-vinilpirrolidona.

Los investigadores de la UAB utilizaron métodos sencillos que permiten que estos polímeros en bloque se ensamblen en polimerosomas de esfera hueca de 100 nanómetros de diámetro que tienen un grosor de capa robusto de aproximadamente 13 nanómetros. El método de ensamblaje es capaz de producción a gran escala y control de calidad constante.

Los polimerosomas ensamblados en presencia de un ARNip de PARP1 micromolar pudieron cargar el ARN dentro de los nanoportadores. Cuando estos se abrieron por ultrasonidos in vitro, el siRNA se liberó sin cambios. Los polimersomas también podrían cargarse con colorante fluorescente Cy5.5; 18 horas después de la inyección de los nanotransportadores cargados de tinte en ratones con tumores, el tinte se había acumulado en los tumores a través de la orientación pasiva.

El equipo probó los polimerasomas cargados con siRNA con células de cáncer de mama HER2-positivas y resistentes al trastuzumab en cultivo. Redujeron los niveles de proteína de PARP1 en las células, lo que inhibió su proliferación y suprimió la vía del factor de transcripción NF-κB, similar a lo que los investigadores habían hecho anteriormente. reportado utilizando inhibidores de PARP.

Los investigadores también pudieron unir colorante fluorescente de forma covalente al exterior de estas nanocápsulas versátiles, y sugieren que las moléculas de orientación se pueden agregar de la misma manera para hacer que el polímero se aloje en un tumor.

«Estos PVPON no iónicos y biodegradables₁₄−PDMS₄₇−PVPON₁₄ Las nanovesículas capaces de encapsular y entregar eficientemente el ARNip de PARP1 para derribar con éxito PARP1 in vivo tienen un gran potencial para convertirse en una plataforma avanzada para el desarrollo de portadores terapéuticos dirigidos con precisión», dijo Yang. «Podrían ayudar en el desarrollo de nanoportadores de suministro de fármacos para la terapia génica del cáncer de mama».

PVPON es poli(N-vinilpirrolidona) y PDMS es poli(dimetilsiloxano). Los siRNA que pueden transportar los polimersomas son muy pequeños, de entre 21 y 25 nucleótidos de largo, pero pueden inhibir específicamente la expresión del oncogén mediante la degradación de su ARN mensajero.