Los niveles de amoníaco en el tumor inhiben el crecimiento de las células T y afectan la inmunoterapia: estudio

Los altos niveles de amoníaco en los tumores conducen a menos células T y resistencia a la inmunoterapia en modelos de ratón con cáncer colorrectal, revelaron nuevos hallazgos del Centro de Cáncer Rogel de la Universidad de Michigan. Los investigadores encontraron que el amoníaco inhibe el crecimiento y la función de las células T, que son vitales para la inmunidad antitumoral. Los hallazgos aparecen en Metabolismo Celular.

«Identificamos el mecanismo por el cual el amoníaco desregula la función de las células T y demostramos que la reducción de los niveles de amoníaco con medicamentos aprobados por la FDA para la hiperamonemia puede reducir el tamaño del tumor en varios modelos diferentes, incluido el cáncer colorrectal metastásico», dice Hannah Bell, Ph.D., estudiante postdoctoral Fellow en biología del cáncer y autor de este artículo. «El uso de este medicamento también genera sinergia con la inmunoterapia. Si trata a los ratones con inmunoterapia cuando también los trata con este agente reductor de amoníaco, puede sensibilizar a los tumores al tratamiento».

«La mayoría de los cánceres colorrectales son insensibles a las terapias inmunitarias», agrega Yatrik Shah, Ph.D., Horace W. Davenport Collegiate Professor of Physiology y primer autor del estudio. «Descubrimos que uno de los mecanismos que conduce a esta resistencia es probablemente el alto nivel de amoníaco que se acumula en el microambiente».

Bell explica que, si bien hay muchos factores que contribuyen a la resistencia a la inmunoterapia, existen pocas intervenciones terapéuticas que puedan reactivar la sensibilidad a la terapia. «Nuestro estudio muestra que este es un método relativamente seguro y aprobado por la FDA que podría funcionar junto con la inmunoterapia para hacer que el tratamiento sea más efectivo para los pacientes. Este nuevo método proporciona una vía potencialmente directa para tratar tumores y reactivar el sistema inmunitario».

¿Cómo se acumula el amoníaco en los tumores colorrectales en primer lugar? Los niveles de amoníaco están regulados por un equilibrio de producción y desintoxicación celular. La microbiota genera la mayor parte del amoníaco, pero el trabajo de Bell y Shah sugiere que el aumento de la producción de amoníaco no es lo que resulta en la acumulación. «Nuestro trabajo demuestra que los tumores han perdido la capacidad de desintoxicar el amoníaco y se acumulan», dijo Shah.

Además, es probable que la acumulación de amoníaco no esté aislada solo de los tumores colorrectales. Shah dice que este descubrimiento también puede abrir puertas para explicar la resistencia a otros tipos de cáncer. «Solo alrededor del 20 al 30 por ciento de todos los pacientes con cáncer son sensibles a la inmunoterapia. El 70 por ciento de los pacientes no obtienen ningún beneficio de ella», dijo Shah. «Ahora, tenemos un mecanismo que podría explicar esta resistencia en tumores más allá del cáncer de colon».

Se necesita más trabajo antes de que los investigadores puedan llevar estos hallazgos a la clínica.