Los movimientos correctos: cómo el estudio del movimiento celular durante el desarrollo embrionario puede ofrecer nuevos conocimientos sobre la metástasis del cáncer

La capacidad del cáncer para propagarse por todo el cuerpo, un proceso conocido como metástasis, es responsable de la gran mayoría de las muertes por cáncer. Y una característica clave de la metástasis es que las células cancerosas se mueven, separándose de un tumor primario y viajando a partes distantes del cuerpo.

Sin embargo, la mayor parte del tiempo, las células de nuestro cuerpo se quedan quietas. Entonces, para comprender mejor cómo las células se separan de un tejido, los científicos del Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering (MSK) centraron su atención en uno de los raros contextos en los que las células se mueven bastante: el desarrollo embrionario.

Esta nueva investigación del laboratorio de Anna-Katerina «Kat» Hadjantonakis, Ph.D., utilizó microscopía de lapso de tiempo de alta resolución para comprender mejor cómo las células en desarrollo se liberan de su tejido de origen durante un proceso llamado epitelial-a- transición mesenquimal (EMT). Además de ser una parte fundamental del desarrollo, la EMT es un sello distintivo de la metástasis del cáncer, y estudiar el proceso en un contexto de desarrollo también puede ayudar a arrojar luz sobre su papel en el cáncer.

El estudio muestra por primera vez en detalle cómo las células inician este movimiento de ruptura, capturando cómo se expulsan de un tejido contrayendo sus superficies y cambiando su forma, junto con la identificación de proteínas clave involucradas en el proceso. Los hallazgos fueron publicados el 10 de mayo en eLife.

«Sabemos que las células cancerosas a menudo secuestran programas de desarrollo para diseminarse por todo el cuerpo», dice el Dr. Hadjantonakis, presidente del Programa de Biología del Desarrollo en el Instituto Sloan Kettering, un centro de investigación biológica fundamental dentro de MSK. «Es por eso que tiene sentido tener un programa de investigación de biología del desarrollo dentro de un centro oncológico como MSK. Comprender con precisión cómo funcionan estos programas en células sanas normales también puede decirnos mucho sobre lo que sucede en la enfermedad».

Superando desafíos para estudiar el movimiento celular durante el desarrollo del embrión

Durante más de media década, el científico investigador sénior Alexandre Francou, Ph.D., ha estado trabajando en el rompecabezas de caracterizar el comportamiento de las células a medida que se separan de sus vecinas para moverse por todo el embrión.

«Fue todo un desafío. Hubo que superar muchos obstáculos técnicos», dice el Dr. Francou, el primer autor del eLife estudiar. Antes de unirse al Laboratorio Hadjantonakis, fue investigador en el laboratorio de la coautora del estudio Kathryn V. Anderson, Ph.D., expresidenta del Programa de Biología del Desarrollo, quien falleció en 2020.

El Dr. Francou puso a la EMT bajo el microscopio, literal y figurativamente. Es un proceso durante el cual las células epiteliales, como las que recubren las superficies internas y externas de nuestro cuerpo (piense en las células de la piel, pero también en el revestimiento de nuestros intestinos y pulmones) se transforman en células mesenquimales (células móviles que son importantes para construir estructuras complejas durante el desarrollo y posteriormente para la cicatrización de heridas y la regeneración de tejidos).

Para convertirse en una versión más móvil de sí mismas, las células epiteliales tienen que perder algunas propiedades muy importantes. Esto incluye la capacidad de adherirse a sus vecinos, lo que es realmente útil para crear una superficie continua, como la piel. Además, las células epiteliales tienen una orientación definida (llamada polaridad) de modo que las partes de la célula que interactúan con el mundo están en un lado (el lado de la piel que mira hacia afuera o el lado del intestino que absorbe nutrientes, por ejemplo), mientras que las partes que anclan la célula al tejido subyacente están en el lado opuesto que mira hacia adentro.

La EMT que los investigadores estaban estudiando ocurre temprano en el desarrollo de un embrión durante un proceso llamado gastrulación, que es cuando las células que se originan en una capa epitelial se separan y se mueven alrededor del embrión, para luego formar todos los diferentes órganos y tejidos.

Los investigadores crearon películas de lapso de tiempo de este proceso EMT en embriones de ratón. Este modelo de mamífero experimental se parece más al desarrollo humano que modelos más simples como la mosca de la fruta y los embriones de pollo, que se han utilizado en el pasado. Pero el modelo de ratón vino con sus propios desafíos, señala el Dr. Francou.

«En esos otros modelos, las células que se someten a EMT están en la superficie de los embriones y, por lo tanto, son directamente accesibles para la obtención de imágenes», dice. «En el modelo de ratón, estas células son internas, oscurecidas por varias capas de células y son de difícil acceso al microscopio. Además, el proceso también tiene lugar como eventos aislados, como creemos que sucede en la metástasis del cáncer, en lugar de todos juntos. a través del tejido como en los modelos de mosca de la fruta».

Entonces, el Dr. Francou tuvo que ser persistente. Usó modelos de ratones modificados genéticamente en los que se unieron sondas fluorescentes a proteínas de interés en la membrana celular. Esto permitió visualizar las superficies de las células y su forma mediante microscopía de alta resolución. Y combinó este enfoque con un software sofisticado para poder analizar y cuantificar los cambios en las células.

«Están sucediendo muchas cosas en estas células», dice el Dr. Francou. «Se contraen por un lado, se alargan por el otro, cambian de forma y se separan de sus vecinos a medida que salen del tejido».

En general, el estudio arrojó nueva luz sobre los mecanismos moleculares que subyacen al proceso EMT en los mamíferos. Encontró que para separarse de su tejido de origen, las células se contraen en una serie de pulsos similares a trinquetes.

«Se podría pensar que es como apretar la hebilla de un cinturón», dice el Dr. Hadjantonakis. «Estas contracciones ocurren de manera similar y escalonada».

Y el estudio demostró que dos grupos de proteínas importantes para preservar la arquitectura de las células se distribuyen de manera desigual en sus superficies y juegan un papel crítico en su contracción, lo que les permite escapar de un tejido.

Los investigadores también pudieron identificar similitudes y diferencias clave en el proceso tal como se lleva a cabo en embriones de mamíferos, en comparación con modelos de embriones de moscas de la fruta de invertebrados.

Cómo el estudio de un EMT del desarrollo puede enseñarnos sobre la metástasis del cáncer

El estudio de los EMT del desarrollo puede ofrecer nuevas pistas para prevenir la metástasis del cáncer, señalan los investigadores.

«La gran idea es que comprender los procesos fundamentales que normalmente ocurren durante el desarrollo a medida que las células se mueven y se construyen órganos y tejidos, no solo nos ayuda a comprender los planos de la vida, sino que también nos da una idea de la enfermedad y apunta hacia nuevas formas de atacar la progresión mortal del cáncer hacia la metástasis», dice el Dr. Hadjantonakis.

«Por ejemplo», agrega, «si aprendemos que se necesitan proteínas específicas para ayudar a una célula a separarse de sus vecinas antes de moverse por el cuerpo y formar metástasis, entonces encontrar una manera de bloquear o interrumpir esas proteínas localmente podría ofrecer un potencial estrategia para evitar que las células cancerosas se propaguen».

Al dedicar el estudio a la Dra. Anderson, sus colegas escribieron: «Kathryn se maravilló ante el espectáculo de la gastrulación de los mamíferos y reconoció los conocimientos que traerían la genética y las imágenes».