Al combinar la física computacional con datos experimentales, los investigadores de la Universidad de Arkansas han desarrollado modelos informáticos para determinar la capacidad de un candidato a fármaco para apuntar y unirse a las proteínas dentro de las células.
Si es preciso, dicho estimador podría demostrar computacionalmente la afinidad de unión y, por lo tanto, evitar que los investigadores experimentales necesiten investigar millones de compuestos químicos. El trabajo podría reducir sustancialmente el costo y el tiempo asociados con el desarrollo de nuevos medicamentos.
«Desarrollamos un marco teórico para estimar la unión ligando-proteína», dijo Mahmoud Moradi, profesor asociado de química y bioquímica en la Facultad de Artes y Ciencias Fulbright. «El método propuesto asigna una energía efectiva al ligando en cada punto de la cuadrícula en un sistema de coordenadas, que tiene su origen en la ubicación más probable del ligando cuando está en su estado ligado».
Un ligando es una sustancia, un ion o una molécula, como un fármaco que se une a otra molécula, como una proteína, para formar un sistema complejo que puede causar o prevenir una función biológica.
La investigación de Moradi se centra en simulaciones computacionales de enfermedades, incluido el coronavirus. Para este proyecto, colaboró con Suresh Thallapuranam, profesor de bioquímica y de la Cátedra Cooper de Investigación en Bioinformática.
Moradi y Thallapuranam utilizaron simulaciones sesgadas, así como técnicas de ponderación no paramétrica para tener en cuenta el sesgo, para crear un estimador vinculante que fuera computacionalmente eficiente y preciso. Luego utilizaron una técnica matemáticamente robusta llamada formalismo de cuaternión de orientación para describir con más detalle los cambios conformacionales del ligando a medida que se unía a las proteínas objetivo.
Los investigadores probaron este enfoque al estimar la afinidad de unión entre el factor de crecimiento de fibroblastos humanos 1, una proteína de señalización específica, y la heparina hexasacárido 5, un medicamento popular.
El proyecto se concibió porque Moradi y Thallapuranam estaban estudiando la proteína del factor 1 de crecimiento de fibroblastos humanos y sus mutantes en ausencia y presencia de heparina. Encontraron un fuerte acuerdo cualitativo entre las simulaciones y los resultados experimentales.
«Cuando se trataba de afinidad de unión, sabíamos que los métodos típicos que teníamos a nuestra disposición no funcionarían para un problema tan difícil», dijo Moradi. «Es por eso que decidimos desarrollar un nuevo método. Tuvimos un momento feliz cuando los datos experimentales y computacionales se compararon entre sí, y los dos números coincidieron casi a la perfección».
El trabajo de los investigadores fue publicado en Naturaleza Ciencias Computacionales.
Moradi recibió atención anteriormente por desarrollar simulaciones computacionales del comportamiento de las proteínas de punta del SARS-CoV-2 antes de la fusión con receptores de células humanas. SARS-CoV-2 es el virus que causa el COVID-19.
