En la mayoría de las personas, los patógenos que infectan los pulmones conocidos como virus respiratorio sincitial (RSV) y metapneumovirus humano (hMPV) desencadenan síntomas leves parecidos a los del resfriado. Pero en bebés y personas mayores, estos virus pueden causar neumonía grave e incluso la muerte.
Sin embargo, ha sido difícil diseñar vacunas contra ambos virus. Ahora, los científicos de Scripps Research han analizado la estructura y estabilidad de una proteína crítica del RSV y el hMPV para diseñar mejor vacunas dirigidas a ella. Su investigación, publicada en Comunicaciones de la naturalezadel 16 de noviembre de 2024, apunta a vacunas contra el VSR que pueden ser más efectivas que las existentes, así como a una vacuna contra el hMPV, para la cual no hay opciones disponibles comercialmente.
«La creación de una vacuna combinada para estos virus podría reducir significativamente las hospitalizaciones virales tanto para bebés como para ancianos», dice el autor principal del estudio, Jiang Zhu, PhD, profesor asociado en el Departamento de Biología Computacional y Estructural Integrativa de Scripps Research. «Esto podría aliviar la carga general de salud durante la temporada de gripe, que es también cuando se producen la mayoría de los casos de RSV y hMPV».
Los científicos llevan mucho tiempo intentando crear vacunas que induzcan al sistema inmunológico a reconocer las proteínas de fusión (F) presentes en las superficies del RSV, hMPV y virus relacionados. Estas proteínas desempeñan un papel clave al permitir que los virus infecten las células humanas. Sin embargo, la proteína F tiene una estructura delicada que cambia rápidamente de una forma «prefusión» a una forma «posfusión» cuando los virus se fusionan con las células. Idealmente, una vacuna enseñaría al sistema inmunológico a reconocer la proteína F cerrada previa a la fusión para poder detener la infección.
«El problema es que esta estructura previa a la fusión es muy frágil y volátil», dice Zhu. «Si cambias el entorno aunque sea un poquito, la proteína es como un transformador que de repente pasa de ser un automóvil a convertirse en un robot».
Esto significa que los científicos no pueden simplemente usar una proteína F aislada prefusión como vacuna: su estructura cambiaría demasiado rápido para que el sistema inmunológico reaccione. Y una vacuna dirigida a la versión posterior a la fusión de la proteína no enseñaría al sistema inmunológico a atacar el virus antes de que tenga la oportunidad de infectar el cuerpo.
Zhu, que tiene experiencia en biofísica y recientemente ha diseñado nuevas vacunas para virus como el VIH, el SARS-CoV-2 y la hepatitis C, pensó que si pudiera comprender el mecanismo preciso de por qué la proteína F previa a la fusión era tan inestable, especialmente Por qué es tan fácil de abrir, podría crear una forma más estable y, a su vez, una vacuna mejor.
Zhu y su equipo de investigación analizaron primero las proteínas F utilizadas en el desarrollo de cuatro vacunas contra el RSV existentes: Arexvy, mResvia y Abrysvo, disponibles comercialmente, y una vacuna experimental que ha alcanzado la fase 3 de los ensayos. Descubrieron que algunas de las proteínas F previas a la fusión parecían ser inestables y, a veces, se convertían a una forma abierta, o incluso menos deseable, a una forma posterior a la fusión. Un análisis estructural detallado reveló un «parche ácido» ubicado en el centro de la estructura de prefusión con tres moléculas cargadas positivamente que se repelen entre sí, listas para abrir la proteína RSV F a la más mínima perturbación, como un transformador con resorte.
«Este es un rasgo increíble que un virus adquiere durante la evolución para controlar el movimiento de su proteína clave», dice Zhu. «Afortunadamente, también es algo que podemos superar, ya sea con fuerza bruta o, mejor aún, con una mutación inteligente que aborde directamente la fuente del problema, la zona ácida».
Zhu rediseñó la proteína RSV F cambiando un par de moléculas en su centro, convirtiendo la fuerza repulsiva hacia afuera en una fuerza de atracción. Luego, su equipo demostró que esta nueva proteína F era más estable en el laboratorio y funcionó con éxito para vacunar ratones contra el VRS.
«Esto sugiere que podríamos adoptar un enfoque similar para otras proteínas F virales», dice Zhu. «Como mínimo, podemos buscar parches repulsivos similares en su estructura a medida que diseñamos vacunas».
En la proteína hMPV F, Zhu no encontró el mismo parche de moléculas repelentes; en cambio, utilizó un fuerte enlace químico como una solución de «fuerza bruta» para mantener unida la proteína. Una vez más, la proteína modificada era lo suficientemente estable como para permanecer intacta como vacuna.
En estudios futuros, Zhu planea desarrollar una vacuna experimental utilizando una plataforma de nanopartículas proteicas autoensamblables (SApNP), como se informó en su trabajo reciente, para administrar las proteínas F RSV y hMPV al cuerpo humano. «Esa sería nuestra vacuna combinada RSV/hMPV de próxima generación», afirma Zhu.
Este trabajo fue financiado con fondos de Uvax Bio. Uvax Bio, una empresa de vacunas derivada de Scripps Research, emplea tecnología de plataforma patentada inventada en el laboratorio de Zhu para desarrollar y comercializar vacunas profilácticas para diversas enfermedades infecciosas.
