Los investigadores revelan el papel de PPDPF en el desarrollo del adenocarcinoma ductal pancreático mutante impulsado por KRAS

Un estudio reciente realizado por el grupo del Dr. Xie Dong del Instituto de Nutrición y Salud de Shanghái (SINH) reveló el importante papel del factor de diferenciación y proliferación de células progenitoras pancreáticas (PPDPF) en el desarrollo del adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) y proporcionó una estrategia terapéutica potencial para PDAC. Este trabajo fue publicado en línea en ciencia avanzada.

PDAC es la sexta causa más común de muerte por cáncer en todo el mundo. La tasa de supervivencia general a cinco años para el cáncer de páncreas es inferior al 5%. Las mutaciones de KRAS ocurren en hasta el 98% de los PDAC. Un factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) de RAS, como SOS1, se recluta en la membrana plasmática y cataliza el intercambio de GDP por GTP en RAS para activar la señalización tras la activación de EGFR. Investigaciones anteriores han informado que GEF podría unirse a GTP. Sin embargo, se sabe poco sobre la importancia de la unión de GTP para GEF y si SOS1 podría unirse a GTP.

PPDPF se informó por primera vez en el pez cebra. Es un regulador de células exocrinas, que tiene sitios potenciales de unión a los dominios PDZ, SH2, SH3 y un sitio de unión a GTP. La función biológica de PPDPF en el cáncer de páncreas sigue siendo desconocida.

En este estudio, los investigadores revelaron que la expresión de PPDPF aumentó en el cáncer de páncreas y que los pacientes con una expresión alta de PPDPF tienen un peor pronóstico. La eliminación de PPDPF inhibió significativamente el desarrollo de tumores en los modelos de ratón de PDAC mutante impulsado por KRAS.

Además, los investigadores revelaron una regulación no reportada de SOS1. Descubrieron que PPDPF interactuaba con SOS1, ambos podían unirse a GTP y PPDPF transfería GTP a SOS1. También identificaron el Ser6,7 como los sitios de unión a GTP en PPDPF por espectro de masas. Se empleó un método integrado para analizar la mayor cantidad posible de aminoácidos dentro de SOS1 involucrados en la interacción con PPDPF, que se suponía que eran los sitios receptores de GTP. Se demostró la importancia de la interacción PPDPF-SOS1 y la transferencia de GTP de PPDPF a SOS1 en la activación de KRAS.

Por un lado, los mutantes defectuosos de unión a GTP del PPDPF (S6L/7L) no pudieron elevar el nivel de KRAS-GTP y casi perdieron la capacidad de promover el crecimiento in vitro e in vivo. Por otro lado, la interacción entre PPDPF y SOS1 mutantes SOS1R1/SOS1R2 disminuyó significativamente. La actividad de unión a GTP, la actividad de KRAS-GEF y la función promotora de tumores de SOS1 se vieron gravemente afectadas cuando se destruyó cualquiera de las dos regiones. Las dos regiones estaban próximas al sitio de unión de KRAS-SOS1, pero las mutaciones no influyeron en la interacción de KRAS-SOS1.

Este trabajo revela la función novedosa de PPDPF en PDAC y proporciona una comprensión integral de SOS1, presentando un objetivo terapéutico prometedor para la malignidad.