El modelo propuesto para la activación de la gluconeogénesis hepática no canónica CRTC2 dependiente de la hidroxilación mediada por PHD3. Dirigirse a la hidroxilación de PHD3 o CRTC2 puede proporcionar nuevas vías terapéuticas para el tratamiento de la hiperglucemia y la diabetes tipo 2. Crédito: equipo del Prof. Li
Un equipo dirigido por el Prof. Li Yu del Instituto de Nutrición y Salud de Shanghai (SINH) de la Academia de Ciencias de China (CAS), en colaboración con el Prof. Fu Wenguang y el Prof. Fang Jing, identificó un mecanismo novedoso para el HIF prolyl hidroxilación de prolina dependiente de la proteína 3 del dominio de la hidroxilasa (PHD3) del coactivador transcripcional 2 (CRTC2) regulado por la proteína de unión al elemento sensible al AMPc (CREB) en la regulación de la gluconeogénesis hepática. Este estudio fue publicado en línea en PNAS el 30 de mayo.
La gluconeogénesis elevada y la producción excesiva de glucosa en el hígado contribuyen a la hiperglucemia y la diabetes tipo 2. La hidroxilación de proteínas mediada por prolil hidroxilasa (PHD) está involucrada en la regulación de la adaptación celular a la hipoxia. Sin embargo, aún se desconoce en gran medida si está regulada por señales nutricionales u hormonales y si modula la gluconeogénesis hepática.
Este estudio demostró que PHD3 actúa como un nuevo regulador en la regulación de la gluconeogénesis hepática y la homeostasis de la glucosa, y que los niveles de proteína de PHD3 se inducen potentemente en el hígado y los hepatocitos en respuesta a las señales de ayuno.
Para investigar si se requiere PHD3 y su actividad de hidroxilasa para el metabolismo de la glucosa hepática, se generaron ratones knockin específicos para el hígado de PHD3 o deficientes en prolil hidroxilasa. Los ratones mostraron genes gluconeogénicos en ayunas atenuados, glucemia y capacidad hepática para producir glucosa durante el ayuno o cuando se les alimentó con una dieta rica en grasas y sacarosa.
Mecánicamente, el dominio catalítico de PHD3 se une específicamente y hidroxila directamente el coactivador CRTC2 de CREB en dos residuos de aminoácidos prolina 129 y 615 (Pro129 y Pro615), y la hidroxilación de CRTC2 aumenta su asociación con CREB y la translocación nuclear, lo que conduce a una transcripción mejorada. del gen gluconeogénico.
Es importante destacar que la hidroxilación de Pro615 de CRTC2 por PHD3 aumenta en hígados de ratones en ayunas, resistencia a la insulina inducida por dieta o ratones ob/ob genéticamente obesos y humanos con diabetes.
Estos hallazgos aumentan la comprensión de los mecanismos moleculares que vinculan la hidroxilación de proteínas con la gluconeogénesis y pueden ofrecer un potencial terapéutico para tratar la gluconeogénesis excesiva, la hiperglucemia y la diabetes tipo 2.
Más información:
Yaqian Xue et al, La hidroxilación de prolina del coactivador transcripcional 2 regulado por CREB controla el metabolismo de la glucosa hepática, procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias (2023). DOI: 10.1073/pnas.2219419120
Citación: Los investigadores identifican un mecanismo novedoso de gluconeogénesis hepática a través de la hidroxilación de CRTC2 mediada por PHD3 (1 de junio de 2023) consultado el 1 de junio de 2023 de https://medicalxpress.com/news/2023-06-mechanism-hepatic-gluconeogenesis-phd3-mediated- hidroxilación.html
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