Los investigadores identifican un camino potencial contra la enfermedad neurológica hereditaria

Los científicos de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai en Nueva York, el Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales (NCATS) y otros lugares han revertido los efectos de varias enfermedades neurodegenerativas hereditarias potencialmente mortales llamadas trastornos de almacenamiento lisosomal (LSD) en células de pacientes y ratones.

El equipo, dirigido por Yiannis Ioannou, Ph.D., de Mount Sinai, y el científico traslacional Juan Marugan, Ph.D., en NCATS, parte de los Institutos Nacionales de Salud, restauró la función adecuada tanto de las mitocondrias como de los lisosomas mediante el uso de nuevos compuestos que identificaron que aumentaron la actividad de TRAP1. Esta proteína ayuda a que las mitocondrias, que producen energía dentro de las células, funcionen correctamente. Los hallazgos se informaron recientemente en iCiencia.

El Dr. Ioannou es profesor de genética y ciencias genómicas en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai.

Los LSD se caracterizan por defectos genéticos que impiden que los lisosomas de las células descompongan y reciclen grasas, azúcares y proteínas, lo que lleva a su acumulación en órganos, incluidos el hígado y el cerebro. Esto puede causar un mal funcionamiento en las mitocondrias, lo que lleva a un mayor daño a estos órganos.

¿Qué buscaba descubrir el estudio?

Los investigadores han estado buscando durante mucho tiempo medicamentos que puedan afectar los lisosomas para tratar de impactar las enfermedades de almacenamiento lisosomal. Este es un nuevo enfoque para estas enfermedades. El aumento de la actividad de TRAP1 promovió el plegamiento de proteínas mitocondriales y facilitó el equilibrio adecuado de la célula. Estas moléculas, primeras en su clase, activan TRAP1 en las mitocondrias y reducen el almacenamiento en enfermedades de almacenamiento lisosomal.

Los datos demuestran que la TRAP1 mitocondrial es una nueva diana terapéutica potencial para múltiples trastornos que afectan al sistema nervioso central. Los investigadores descubrieron que TRAP1 inició una «diafonía» entre las mitocondrias y los lisosomas, que determinaron que era esencial para restaurar el equilibrio celular interno. Lo sorprendente, señalaron los investigadores, es que TRAP1, cuando se activa, inicia una cascada que conduce a la restauración de la función lisosomal normal en las enfermedades de almacenamiento lisosomal. El defecto que causa cada enfermedad lisosomal todavía está presente, pero esta diafonía pasa por alto el defecto genético.

El equipo demostró que aumentar la actividad de TRAP1 en células de personas con la enfermedad de Niemann-Pick tipo C1, un tipo de LSD, podría corregir el trastorno de almacenamiento de lípidos y restablecer los niveles normales de colesterol. Además, el aumento de la actividad de TRAP1 en células de pacientes de otras LSD, como las enfermedades de Fabry, Farber y Wolman, también corrigió su respectivo almacenamiento de lípidos. (La enfermedad de Niemann-Pick tipo C1 es un trastorno hereditario raro que afecta la capacidad del cuerpo para metabolizar la grasa dentro de las células).

El Dr. Ioannou y sus colegas desarrollaron una prueba para medir el efecto de los compuestos sobre la enfermedad de Niemann-Pick tipo C1. Se asociaron con el Dr. Marugan y los científicos de NCATS que utilizaron la prueba con las instalaciones de detección de alto rendimiento de NCATS para examinar rápidamente miles de compuestos.

Descubrieron que los compuestos que activaban TRAP1 hacían que las mitocondrias funcionaran correctamente de nuevo y reiniciaban la capacidad de reciclaje de los lisosomas, lo que ayudaba a reducir las grasas en los lisosomas y las células. Los investigadores mejoraron químicamente los compuestos que parecían funcionar mejor y los probaron más.

Los investigadores sugieren que los hallazgos podrían tener implicaciones para otras enfermedades neurodegenerativas que tienen causas subyacentes similares, como el Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica y el Alzheimer.

A los científicos les gustaría comprender más acerca de cómo los compuestos pueden revertir las características de las enfermedades de almacenamiento lisosomal, lo que será fundamental para desarrollar posibles tratamientos farmacológicos. También planean continuar refinando estos compuestos y examinando sus efectos en varios modelos, incluida su capacidad para afectar trastornos neurológicos más comunes, como las enfermedades de Alzheimer y Parkinson.