La esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), caracterizada por esteatosis hepática, inflamación y lesión, se ha convertido en una de las principales causas de enfermedad hepática terminal como el carcinoma hepatocelular. Sin embargo, ¿qué impulsa su progresión?
Hace más de veinte años, se propuso una teoría de «dos golpes» para explicar la patogenia de la EHNA, que incluye la esteatosis como «primer golpe» y el estrés oxidativo como «segundo golpe». Ahora, sabemos que este punto está desactualizado. Nuestra comprensión de los mecanismos moleculares de NASH sigue siendo limitada, lo que frena gravemente el desarrollo de opciones terapéuticas.
Utilizando tres modelos de ratón de dietas de inflamación y lesiones hepáticas crónicas inducidas por compuestos químicos, los investigadores del Hospital Zhongshan de la Universidad de Fudan y el Sexto Hospital Popular afiliado a la Universidad Jiao Tong de Shanghai y otros colaboradores han trabajado juntos para identificar un nuevo mecanismo molecular de la patogénesis de la EHNA. Este estudio titulado «Promoción de la esteatohepatitis no alcohólica por el lector de ARN N6-metiladenosina IGF2BP2 en ratones» se publica en línea en Metabolismo de la vida en junio de 2022.
En este estudio, a través de un análisis de secuenciación de ARN imparcial y una validación posterior, los investigadores encontraron que la proteína 2 de unión al ARNm del factor de crecimiento 2 similar a la insulina (IGF2BP2), una nueva N6-metiladenosina (m6A) la modificación del lector, se incrementó significativamente en los hígados de ratones NASH. La regulación al alza de IGF2BP2 se confirmó aún más en las muestras de hígado de pacientes con EHNA, lo que sugiere una importante relevancia clínica.
Para explorar la función biológica de IGF2BP2, se utilizaron múltiples estrategias in vivo, incluida la sobreexpresión mediada por adenovirus y virus adenoasociados, y la eliminación mediada por adenovirus. Los investigadores obtuvieron resultados consistentes que muestran que la sobreexpresión de IGF2BP2 podría inducir esteatosis hepática, inflamación hepática y lesiones en ratones sanos, mientras que la eliminación de IGF2BP2 fue eficaz para mejorar la patogénesis de la EHNA. El análisis en profundidad de las firmas moleculares demostró que la respuesta inflamatoria y los genes relacionados con la fibrosis, y una variedad de quimiocinas y receptores de quimiocinas, estaban dramáticamente regulados al alza por IGF2BP2.
Este patrón de expresión génica es muy similar al de los pacientes con EHNA. Además, los investigadores también encontraron que IGF2BP2 podría inducir la muerte de los hepatocitos y la infiltración de neutrófilos en el hígado, que son dos características importantes de la EHNA humana. Finalmente, los investigadores demostraron los mecanismos de IGF2BP2 en el desarrollo de NASH. Se demostró que IGF2BP2 se une y estabiliza el ARN mensajero de TAB2, lo que conduce a la activación de vías de señalización inflamatorias posteriores como NF-kB y JNK, lo que induce inflamación hepática, lesión y apoptosis de hepatocitos.
En general, este estudio estableció a IGF2BP2 como un regulador clave en el desarrollo y progresión de NASH. La supresión de la expresión o actividad de IGF2BP2 puede servir como un objetivo terapéutico prometedor para el tratamiento de NASH. Además, los investigadores propusieron que NASH podría convertirse rápida y directamente de un hígado sano sin pasar por la esteatosis simple, en ausencia de cambios en el peso corporal y trastornos metabólicos sistémicos. La esteatohepatitis independiente de la disfunción metabólica (MISH) se postuló por primera vez en este estudio, aunque todavía se justifica un trabajo más intensivo.
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Bing Zhou et al, Promoción de la esteatohepatitis no alcohólica por el lector de ARN N 6-metiladenosina IGF2BP2 en ratones, Metabolismo de la vida (2022). DOI: 10.1093/lifemeta/loac006
Proporcionado por Higher Education Press
Citación: Los investigadores identifican nuevos objetivos moleculares en la esteatohepatitis no alcohólica (25 de agosto de 2022) consultado el 25 de agosto de 2022 en https://medicalxpress.com/news/2022-08-molecular-nonalcoholic-steatohepatitis.html
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