Los investigadores identifican los factores clave que afectan la terapia adaptativa del cáncer

La mayoría de los tratamientos contra el cáncer se basan en el uso de la dosis máxima tolerada de un fármaco para eliminar la mayor cantidad posible de células cancerosas. Si bien este enfoque ha llevado a los pacientes a lograr buenas respuestas a la terapia, la mayoría de los pacientes desarrollan resistencia a los medicamentos y recurrencia de la enfermedad. Los investigadores del Centro de Excelencia para la Terapia Evolutiva del Moffitt Cancer Center han estado investigando un enfoque de tratamiento alternativo llamado terapia adaptativa que se enfoca en mantener el control de la enfermedad en lugar de la eliminación completa de las células tumorales. En un nuevo estudio publicado en Medicina de las Comunicacioneslos investigadores utilizaron modelos matemáticos para revelar que la organización espacial de un tumor es un factor importante que gobierna cómo las células compiten entre sí y la efectividad de la terapia adaptativa.

El desarrollo de resistencia a los medicamentos es una de las principales preocupaciones en el campo de la oncología. A medida que se agrega cada nueva terapia dirigida al arsenal de terapias potenciales, los científicos ya están abordando cómo abordar la inevitable resistencia a los medicamentos que ocurre a través de una variedad de mecanismos diferentes. La resistencia a los medicamentos es común cuando se usa una dosis máxima tolerada de un fármaco porque este enfoque brinda una ventaja de crecimiento a las células resistentes existentes, ya que se liberan de la competencia con las células sensibles.

Alternativamente, el concepto emergente de terapia adaptativa se basa en principios ecológicos que predicen que mantener una población de células cancerosas que sea sensible a las terapias mantendrá bajo control el desarrollo de resistencia a través de la competencia. Se utilizan enfoques similares en otras situaciones biológicas, como el uso de insecticidas. Ahora se acepta que el uso de un enfoque de rociado menos agresivo y el mantenimiento de un lugar de «refugio» libre de insecticidas permite que los insectos sensibles a los insecticidas se reproduzcan con poblaciones resistentes, lo que limita la propagación de grupos resistentes.

Estos conceptos ecológicos ahora se están investigando más a fondo en el cáncer. Se observaron resultados prometedores de un reciente ensayo clínico en etapa inicial de pacientes con cáncer de próstata tratados con terapia adaptativa, y se están realizando estudios clínicos adicionales más amplios de terapia adaptativa en cáncer de próstata y melanoma. Mientras continúan estas investigaciones, los científicos necesitan mejorar su comprensión de las interacciones celulares que afectan la terapia adaptativa.

Estudios previos han revelado que la terapia adaptativa depende de las interacciones competitivas de las células sensibles y de resistencia dentro de un tumor limitado espacialmente; sin embargo, se desconoce cómo se produce la competencia y cómo se ve afectada por la disposición espacial de las células dentro del tumor. En lugar de usar modelos típicos de células o ratones para estudiar la terapia adaptativa, el equipo de investigación de Moffitt está utilizando modelos matemáticos que pueden incorporar mejor las numerosas variables que afectan la terapia adaptativa.

En su estudio, los investigadores utilizaron un modelo bidimensional de un tumor compuesto por células sensibles y resistentes a los medicamentos para cuantificar directamente cómo las diferentes células compiten por el espacio.

«Aunque se cree que la competencia es el mecanismo impulsor detrás de la terapia adaptativa, es difícil afirmar su papel en los tumores reales. Esto se debe a que es difícil descartar factores de confusión, como los cambios inducidos por el tratamiento en la vasculatura tumoral o el sistema inmunitario». respuesta», dijo Maximilian Strobl, Ph.D., investigador postdoctoral en Moffitt y primer autor del estudio. «Sin embargo, en nuestro modelo computacional podemos controlar y monitorear las células de una manera que no es posible en el laboratorio húmedo. Aprovechamos esta oportunidad para medir explícitamente con qué frecuencia se bloquea la división de una célula resistente durante la terapia adaptativa. Los resultados de estos experimentos fueron sorprendente.»

Actualmente, se cree que la terapia adaptativa permite que las células sensibles a los medicamentos controlen a las células resistentes a través de la competencia, pero el equipo de Moffitt descubrió que la competencia entre las propias células resistentes y su distribución en un tumor son factores importantes que también afectan la terapia adaptativa. Los investigadores demostraron que la terapia adaptativa será más efectiva cuando las células resistentes se agrupan en una sola área y están rodeadas de células sensibles. Este escenario permitirá que las células resistentes sean controladas por células sensibles y otras células resistentes.

Estos resultados sugieren que será importante comprender cómo se organizan espacialmente las células resistentes para determinar el programa de tratamiento de terapia adaptativa adecuado; sin embargo, la determinación de los patrones de resistencia celular puede requerir biopsias de tejido que serían invasivas y poco prácticas. Como enfoque alternativo, los investigadores utilizaron datos de respuesta de pacientes con cáncer de próstata sometidos a terapia adaptativa para demostrar que es posible utilizar modelos matemáticos para determinar patrones de organización espacial. Los pacientes que completaron el ciclo de la terapia rápidamente tenían tumores más difusos, mientras que los pacientes que completaron el ciclo de la terapia más lentamente tendieron a tener tumores más compactos que podrían adaptarse mejor a la terapia adaptativa.

Si bien se necesitan estudios adicionales para comprender mejor la terapia adaptativa, estos resultados brindan nuevos conocimientos sobre los factores que son críticos para determinar su éxito.

«Hemos demostrado que la organización espacial de las poblaciones resistentes es un factor importante y poco estudiado en el tratamiento del cáncer. Esto fortalece el argumento de los protocolos de terapia adaptativa específicos para el paciente que consideran explícitamente no solo la evolución de un tumor sino también su ecología», dijo Sandy Anderson. , Ph.D., director del Centro de Excelencia para la Terapia Evolutiva y presidente del Departamento de Oncología Matemática Integrada.