Los investigadores identifican el objetivo terapéutico para el cáncer de sangre agresivo

Un nuevo estudio publicado hoy en la revista Genes y desarrollo revela un gen que normalmente suprime la formación de tumores, pero se reprograma al inicio de la leucemia promielocítica aguda (APL), un tipo agresivo de cáncer de sangre que es responsable del 5-15% de todos los tipos de leucemia.

Los hallazgos allanan el camino para el desarrollo de medicamentos que aumenten la expresión del gen en las primeras etapas de la formación del cáncer, interceptando la enfermedad antes de que se vuelva incontrolable.

La APL se produce debido a translocaciones cromosómicas, en las que un cromosoma se rompe y una parte se vuelve a unir a un cromosoma diferente. En la APL, esto da como resultado un evento de fusión de genes entre los genes de la leucemia promielocítica (LMP) y el receptor alfa del ácido retinoico (RARα). Las células madre previamente sanas comienzan a expresar una nueva proteína, PML/RARα, que bloquea su diferenciación. Eventualmente, la médula ósea se llena de glóbulos blancos anormales conocidos como promielocitos que conducen a una escasez de otros tipos de células sanguíneas y evitan la producción normal de sangre.

Los tratamientos para la APL incluyen medicamentos como el ácido todo-trans-retinoico (ATRA), que dan como resultado que el 90 % de los casos entren en remisión. Sin embargo, todavía se requieren nuevas vías de terapia para los pacientes que no responden a este tratamiento, así como para la gran proporción de pacientes que recaen después de algunos años.

A pesar de la importancia de las translocaciones cromosómicas en el inicio de la enfermedad, se sabe poco acerca de cómo PML-RARα cambia la arquitectura genómica de las células. Investigadores del Centro de Regulación Genómica (CRG) y el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG-CRG) en Barcelona y el Instituto Europeo de Oncología en Milán utilizaron modelos de ratón que imitan de cerca la progresión de APL en humanos para estudiar los cambios en las células durante el inicio y la progresión de la enfermedad.

Descubrieron que PML-RARα inicia una serie de alteraciones que dan como resultado cambios en el soporte estructural de los cromosomas y la represión de la transcripción, así como cambios en los compartimentos cromosómicos que «abre» o «cierra» el acceso a regiones particulares del genoma.

Uno de los genes más afectados por estos cambios en una etapa temprana fue KLF4, que codifica una proteína que se une al ADN para controlar la tasa de transcripción de la información genética, también conocida como factor de transcripción. La actividad de KLF4 se inactivó durante la progresión de APL. Los investigadores descubrieron que cuando las células se manipulaban para sobreexpresar KLF4, se suprimían los rasgos de autorrenovación de las células cancerosas y se revertían los efectos causados ​​por las acciones de PML-RARα.

«La sobreexpresión de KLF4 actúa como un supresor de tumores en la leucemia promielocítica aguda. Nuestro hallazgo abre una nueva vía de tratamiento para atacar esta enfermedad agresiva junto con los tratamientos existentes. En estudios de seguimiento, hemos observado que la combinación de ATRA con la sobreexpresión de KLF4 puede suprimir el cáncer rasgos mediados por PML-RARa, lo que sugiere una terapia potencial para pacientes que no responden o recaen que podría derivarse de este trabajo”, dice Glòria Mas Martin, primera autora del estudio y anteriormente investigadora postdoctoral en el CRG.

El método, desarrollado en el laboratorio de Luciano Di Croce en el CRG, también puede utilizarse para estudiar cambios en la arquitectura genómica de otros tipos de cáncer, lo que, según los autores, podría revelar otras posibles dianas terapéuticas aún por descubrir. «Los pasos que inician el cáncer son los más interesantes porque son el equivalente a la bola de nieve que se convierte en una avalancha. Este enfoque podría usarse para comprender los primeros efectos de otras proteínas oncogénicas que actúan como represor transcripcional, lo que lleva al desarrollo de nuevas terapias que se dirigen a un mecanismo antes de que se salga de control», dice el profesor de investigación ICREA Luciano Di Croce, autor principal del estudio e investigador del CRG.

Proporcionado por el Centro de Regulación Genómica