Los investigadores identifican el mecanismo regulador clave en la inflamación

Cada año, unas 10,000 víctimas de quemaduras en los Estados Unidos sufren una reacción inflamatoria aguda y mueren a causa de infecciones relacionadas con las quemaduras, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades.

Ahora, un estudio recientemente publicado por un equipo de investigación del laboratorio del distinguido profesor Bruce Hammock, de la Universidad de California, Davis, y el Departamento de Cirugía de la Facultad de Medicina de la Universidad de Cincinnati (UC CoM), ha identificado un mecanismo regulador clave en la inflamación que puede conducir a nuevos objetivos para resolver esa inflamación y la inflamación de pacientes con sepsis, cáncer y COVID.

En una investigación publicada en la edición actual de procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias, los científicos anunciaron que han descubierto una vía que regula la respuesta inmune después de una infección o lesión, como quemaduras. La desregulación de esta vía podría diferenciar a aquellos que están en riesgo de sepsis fatal o ayudar a identificar objetivos para resolver esta inflamación no regulada.

«Estamos muy entusiasmados con los hallazgos de este artículo y los impactos de gran alcance que podría tener en la comprensión de un paso regulatorio clave en la respuesta inmune», dijo la coautora principal e investigadora Cindy McReynolds del laboratorio Hammock y directora de investigación en EicOsis, una empresa con sede en Davis fundada por Hammock. Hammock, el autor correspondiente de la publicación, ha estado involucrado en la investigación de enzimas durante más de 50 años.

El equipo de ocho miembros, utilizando un modelo de roedor, descubrió que los metabolitos del ácido linoleico formados por la enzima, epóxido hidrolasa soluble (sEH), provocan una inflamación nociva después de una lesión. Estos metabolitos, conocidos como mediadores lipídicos, regulan la inflamación, la presión arterial y el dolor. Los medicamentos que inhiben la enzima sEH y resuelven la inflamación podrían conducir a un mejor resultado para el paciente.

«Nuestro trabajo anterior identificó que estos mismos mediadores lipídicos estaban regulados al alza en infecciones graves por COVID, y ahora estamos descubriendo que estos compuestos desempeñan un papel en la modulación de la respuesta inmunitaria para que el cuerpo no pueda combatir la infección o responder adecuadamente al trauma sin lo que lleva a una reacción exagerada potencialmente fatal», dijo McReynolds, quien tiene un doctorado en farmacología y toxicología de UC Davis.

«Esta desregulación tiene consecuencias fatales en enfermedades graves como COVID, cáncer, sepsis, quemaduras, donde las tasas de mortalidad pueden llegar al 40 por ciento en casos graves», dijo. «La comprensión de estas vías puede ayudar a identificar a los pacientes en riesgo de desarrollar una enfermedad grave o identificar nuevos objetivos terapéuticos para el tratamiento».

«El desequilibrio inmunológico que vemos en muchos casos de lesiones graves por quemaduras, traumatismos y sepsis plantea un gran desafío clínico, ya que carecemos de la comprensión de cómo diagnosticarlo y tratarlo», dijo el coautor principal, el Dr. Christian Bergmann, anteriormente miembro de UC CoM. Departamento de Cirugía y ahora tiene su sede en Alemania con el Departamento de Cirugía de Trauma, Cirugía de Mano, Plástica y Reconstructiva de la Universidad de Ulm. «Con este trabajo, revelamos un mecanismo importante de cómo las células inmunitarias son desactivadas funcionalmente por metabolitos de ácido linoleico derivados de sEH».

«Los compuestos naturales que estamos estudiando en este artículo son metabolitos del ácido linoleico (LA), un ácido graso esencial que el cuerpo necesita en cantidades muy pequeñas para sobrevivir y solo está disponible a través de la dieta», explicó McReynolds. «En concentraciones más bajas, estos metabolitos son necesarios para regular la termogénesis y la salud del corazón, pero promueven la inflamación en concentraciones más altas. El LA es más estable y mucho más económico que los ácidos grasos poliinsaturados de cadena más larga, por lo que los alimentos muy procesados ​​tienen un mayor contenido de LA para prolongar la vida útil. Además, las prácticas agrícolas, como alimentar a los animales con dietas a base de maíz, han aumentado el LA en carnes y productos lácteos».

«Como resultado, estamos consumiendo la mayor cantidad de ácido linoleico y tenemos la mayor concentración registrada de LA en nuestro tejido graso en la historia humana», dijo McReynolds. «A medida que nuestros cuerpos responden al estrés o la enfermedad, metabolizamos LA en los metabolitos reguladores que se monitorearon en este documento. En concentraciones más altas, el sistema inmunitario no pudo responder adecuadamente a la infección, lo que promovió una respuesta inmunitaria sostenida. Estas observaciones son importantes en enfermedades inflamatorias, como la sepsis y la COVID, pero también podría ser importante para comprender muchas de las enfermedades crónicas en aumento que estamos viendo en nuestra población».

La investigación, titulada «Metabolitos derivados de sEH del ácido linoleico impulsan la inflamación patológica al tiempo que deterioran la función celular inmunitaria innata clave en las lesiones por quemaduras», es coautora de Debin Wan, anteriormente del laboratorio Hammock y ahora científico en Escape Bio, San Francisco ; Nalin Singh del laboratorio Hammock; y tres investigadores de UC CoM: Charles Caldwell, profesor y director de la División de Investigación del Departamento de Cirugía; Dorothy Supp, profesora adjunta en el Departamento de Cirugía y miembro del personal científico de Shriners Children’s Ohio; y Holly Goetzman, asistente principal de investigación en el laboratorio de Caldwell.

«El dolor crónico es una enorme carga emocional y económica para más de 100 millones de personas solo en los Estados Unidos», dijo el coautor Hammock, quien tiene una cita conjunta con el Departamento de Entomología y Nematología y el Centro Integral del Cáncer de UC Davis. «El dolor extremo y mal tratado que observé como oficial médico que trabajaba en una clínica de quemados en el ejército es un factor importante para traducir la investigación de laboratorio para ayudar a los pacientes con dolor intenso y en riesgo de sepsis». Otra gran influencia: su madre sirvió 15 años como enfermera en el centro de quemados de un hospital infantil, atendiendo a cientos de pacientes.

Hammock fundó EicOsis en diciembre de 2011 para avanzar en tratamientos orales novedosos, seguros y efectivos para pacientes que sufren de dolor e inflamación. La LLC está desarrollando una nueva clase de analgésicos orales no narcóticos basados ​​en la inhibición de la enzima epóxido hidrolasa soluble. Se están realizando ensayos clínicos en humanos para probar el candidato a fármaco, EC5026, una molécula pequeña, primera en su clase, que inhibe potentemente la sEH. Los inhibidores de sEH ya han demostrado ser efectivos para el dolor inflamatorio y neuropático en animales, sin reacciones adversas o adictivas aparentes.