Los investigadores identifican el mecanismo molecular por el cual la proteína clave regula el colesterol LDL

En un paso crucial hacia la comprensión de los mecanismos involucrados en las enfermedades cardiovasculares y ciertos tipos de cáncer, un equipo de investigación liderado por Canadá logró una primicia mundial: encontraron el mecanismo molecular por el cual la proteína PCSK9 degrada el receptor de lipoproteínas de baja densidad, el más rico partículas de colesterol en el torrente sanguíneo.

El descubrimiento de Nabil G. Seidah, director de la unidad de investigación de neuroendocrinología bioquímica en el Instituto de Investigación Clínica de Montreal y profesor de medicina en la Universidad de Montreal, es publicado en la edición de enero de Metabolismo Molecular.

Su trabajo se realizó en colaboración con Carole Fruchart Gaillard y colegas del Departamento de Medicamentos y Tecnologías para la Salud de la Université de Paris-Saclay, así como con científicos del departamento de farmacia de la Universidad de Pisa, en Italia.

Las lipoproteínas de baja densidad, o LDL, pueden acumularse en la sangre y provocar aterosclerosis y enfermedades cardíacas. El nivel de LDL y el colesterol asociado a él (LDLc), está directamente modulado por la capacidad de los receptores de LDL (LDLR) para recolectar LDL del torrente sanguíneo e internalizarlo, principalmente en las células del hígado. El LDLR de la superficie conduce el LDL a la celda donde se captura y el LDLR regresa a la superficie para otra ronda de captura.

Casos raros vinculados a la proteína PCSK9

La mayoría de los casos de hipercolesterolemia familiar están relacionados con la disfunción de LDLR. Pero casos más raros se han relacionado con la proteína PCSK9, que el laboratorio de Seidah descubrió en 2003. PCSK9 también está presente en el torrente sanguíneo donde se asocia con LDLR y promueve su degradación por las células hepáticas, evitando que regrese a la superficie para capturar LDL. Algunos pacientes hipercolesterolémicos tienen un «super PCSK9» que potencia la degradación del LDLR.

En los últimos años, se han puesto a disposición de los pacientes tratamientos altamente efectivos que inhiben la función (llamado anticuerpo monoclonal) o reducen el nivel (llamado RNAi) de PCSK9 en el torrente sanguíneo, lo que resulta en mayores cantidades de LDLR que aseguran una disminución de LDLc de más de 60 por ciento en comparación con las estatinas convencionales.

Ahora, el trabajo de Seidah y su equipo levanta el velo sobre el mecanismo previamente incomprendido por el cual PCSK9 arrastra el LDLR hacia los lisosomas, donde las células degradan el complejo PCSK9-LDLR.

Un complejo de tres proteínas asociadas

En su laboratorio, Seidah y su equipo realizaron análisis estructurales que revelaron la formación de un complejo de tres proteínas asociadas PCSK9, incluidas LDLR, CAP1 y HLA-C.

Se descubrió que HLA-C, una proteína clave en el sistema inmunitario, desempeña un papel fundamental: dirige todo el complejo hacia los lisosomas. HLA-C permite el reconocimiento del «yo», y además estimula la actividad antitumoral de los linfocitos T.

PCSK9, por su parte, ayuda a proteger contra el crecimiento de tumores y metástasis asociadas al aumentar el nivel de HLA-C en la superficie celular.

En última instancia, la esperanza es que se puedan desarrollar inhibidores que impidan la interacción de PCSK9 y HLA-C y bloqueen la función de PCSK9 en LDLR y HLA-C.

Ese avance podría luego aplicarse en la práctica clínica para tratar patologías cardiovasculares, así como varios tipos de cáncer y metástasis en pacientes.

«Interacciones moleculares de PCSK9 con un nanocuerpo inhibidor, CAP1 y HLA-C: regulación funcional de los niveles de LDLR», de Nabil Seidah et al, se publicó en la edición de enero de Metabolismo Molecular.