Los investigadores identifican deleciones en ARN largos no codificantes que conducen a un trastorno grave del desarrollo neurológico

La investigación dirigida por el Broad Institute ha revelado que las deleciones en el gen CHASERR causan un trastorno distintivo del desarrollo neurológico que resulta en encefalopatía grave, atrofia cortical e hipomielinización cerebral.

Las encefalopatías epilépticas y del desarrollo son trastornos genéticamente complejos causados ​​a menudo por la pérdida de función en varios genes. Las mutaciones en CHD2, una proteína de unión al ADN, se han relacionado anteriormente con convulsiones, discapacidad intelectual y retraso en el desarrollo. Las variantes patogénicas en CHD2 se han asociado principalmente con la haploinsuficiencia, donde la pérdida de una copia del gen causa enfermedad.

CHASERR se encuentra junto a CHD2 y codifica un ARN largo no codificante que no se ha relacionado previamente con enfermedades humanas. Estas deleciones de CHASERR recientemente descubiertas dan como resultado un trastorno significativamente diferente de las condiciones asociadas con el gen vecino CHD2.

En el estudio, «Trastorno del desarrollo neurológico causado por la eliminación de CHASERR, un gen lncRNA», publicado en La revista de medicina de Nueva Inglaterralos científicos revelan el papel de las deleciones de CHASERR en la alteración del desarrollo neurológico mediante una mayor expresión de la proteína CHD2.

El equipo de investigación examinó a tres niños no relacionados con trastornos del desarrollo neurológico. Los tres pacientes tenían deleciones de novo en el gen CHASERR, distintas del promotor o región codificante de CHD2. Las deleciones provocaron una sobreexpresión del gen CHD2 en el mismo cromosoma, lo que provocó un aumento de los niveles de proteína.

Las evaluaciones clínicas mostraron que los niños presentaban encefalopatía grave, dismorfismos faciales únicos, atrofia cortical e hipomielinización cerebral, ninguno de los cuales es típico en pacientes con haploinsuficiencia CHD2. Las imágenes cerebrales en los niños revelaron atrofia cortical significativa, un cuerpo calloso delgado a los 4 años e hipomielinización generalizada de la sustancia blanca subcortical.

Los análisis genómicos mediante secuenciación de lectura corta y lectura larga identificaron eliminaciones en el locus CHASERR. En dos pacientes, las deleciones se produjeron en cromosomas heredados de sus padres.

Estudios detallados de expresión de proteínas y ARN confirmaron que estas eliminaciones provocaron un aumento en la transcripción de CHD2 y en los niveles de proteínas, particularmente en el alelo adyacente a la eliminación. Los hallazgos muestran que CHD2 tiene un rango de sensibilidad a la dosis en el que tanto la pérdida como la ganancia de función pueden provocar una enfermedad.

Una búsqueda de todo el genoma de otras variantes de novo en los tres pacientes no identificó ningún otro SNV patógeno o probablemente patógeno, pequeñas inserciones o eliminaciones, expansiones de repetición corta en tándem o variantes estructurales en los genomas nuclear o mitocondrial.

Con base en los resultados, los autores del estudio sugieren la necesidad de volver a analizar los datos de secuenciación del genoma para descubrir casos adicionales de deleciones de CHASERR en pacientes con trastornos del desarrollo neurológico no diagnosticados.

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