Los investigadores encuentran la pieza faltante del rompecabezas del asma

Una molécula inflamatoria llamada LIGHT parece ser la causa del daño de las vías respiratorias que amenaza la vida en pacientes con asma grave. Según la nueva investigación de científicos del Instituto de Inmunología de La Jolla (LJI), las terapias para detener LIGHT (que está relacionado con el factor de necrosis tumoral) podrían revertir el daño de las vías respiratorias y los pulmones en los pacientes, y potencialmente ofrecer un tratamiento a largo plazo para el asma.

«Este es un hallazgo muy, muy significativo», dice el profesor de LJI Michael Croft, Ph.D., autor principal del nuevo estudio y miembro del Centro de Autoinmunidad e Inflamación de LJI. «Esta investigación nos brinda una mejor comprensión del potencial de la orientación terapéutica de LIGHT y lo que podríamos hacer para aliviar algunos de los síntomas y algunas de las características inflamatorias observadas en pacientes con asma grave».

Esta investigación fue publicada recientemente en el Revista de Alergia e Inmunología Clínica. El estudio incluyó experimentos con tejidos humanos y de ratón y fue encabezado por el instructor de LJI, Haruka Miki, MD, Ph.D.

El equipo de Croft ha estudiado LIGHT durante más de una década. La proteína LIGHT es un tipo de «citocina» inflamatoria producida por las células T del sistema inmunitario. Las células T normalmente combaten las enfermedades, pero en el asma, las células T reaccionan de forma exagerada a los desencadenantes ambientales e inundan las vías respiratorias con LIGHT y otras citoquinas inflamatorias. Los investigadores han desarrollado terapias para bloquear la actividad de algunas de las otras citoquinas dañinas producidas por las células T, pero estas terapias no son efectivas para muchas personas con asma grave.

LIGHT se puede encontrar elevado en el esputo de pacientes asmáticos con enfermedad grave, y el trabajo anterior de Croft mostró que LIGHT es esencial en un proceso llamado «remodelación» de tejidos, donde los pulmones y las vías respiratorias se vuelven más gruesas después de un ataque de asma. Estas vías respiratorias más gruesas pueden dejar a una persona con problemas respiratorios a largo plazo.

«Los tratamientos actuales para el asma son principalmente para suprimir los síntomas y controlar la inflamación alérgica. No se ha desarrollado ningún tratamiento para curar fundamentalmente el asma», dice Miki. «Incluso cuando los tratamientos actuales suprimen la inflamación, a menudo persisten la hiperreactividad subyacente de las vías respiratorias y los cambios en el tejido de las vías respiratorias (remodelación de las vías respiratorias), especialmente en el asma grave».

Aunque sabían que LIGHT estaba involucrado en esta remodelación, los investigadores no sabían si LIGHT afecta directamente el tejido muscular liso que recubre las principales vías respiratorias de los pulmones. Estas células aumentan en número y tamaño en los asmáticos moderados y graves, lo que se cree que es la causa principal de la pérdida de la función pulmonar.

Su investigación mostró que uno de los dos receptores de LIGHT, llamado LTβR, se expresaba fuertemente en las células del músculo liso de las vías respiratorias. Para entonces, «eliminar» los genes de uno u otro receptor en ratones, Miki pudo demostrar que la unión de LIGHT con LTβR es lo que desencadena la remodelación del tejido en los músculos lisos de las vías respiratorias. Los investigadores confirmaron aún más este hallazgo utilizando tejido de músculo liso bronquial de muestras humanas.

«Cuando esas células en los pulmones no pueden expresar LTβR, entonces esencialmente todas las características de la respuesta del músculo liso asociadas con el asma grave desaparecen o son muy limitadas», dice Croft.

Por supuesto, LIGHT no es la única citoquina en la mezcla durante un ataque de asma, pero el nuevo estudio sugiere que LIGHT tiene el mayor impacto. Al actuar directamente sobre las células del músculo liso de las vías respiratorias, LIGHT coordina el proceso de remodelación. Sin la actividad de LIGHT y LTβR, las otras citoquinas no pueden tomar el relevo. De hecho, el nuevo estudio es el primero en mostrar que la eliminación de un solo receptor o la ausencia de una sola citocina puede limitar la remodelación del tejido muscular liso de las vías respiratorias.

«A diferencia de otras citocinas inflamatorias, LIGHT induce una señal persistente y retardada a través de su receptor, LTβR, que puede ser responsable del aumento sostenido de la contractilidad y la masa en el músculo liso de las vías respiratorias», dice Miki.

«Este es un resultado muy sorprendente y significativo que esencialmente separa a LIGHT de cualquiera de las otras citocinas inflamatorias que han estado implicadas en el proceso de los asmáticos graves», agrega Croft.

En este momento, la compañía farmacéutica y socio de investigación de LJI, Kiowa Kirin, está avanzando en una posible terapia basada en el hallazgo de Croft. Para Croft, el estudio es la conclusión largamente esperada de años de investigación. «Creo que completa el círculo que comenzamos hace muchos años al relacionar LIGHT con la inflamación pulmonar», dice.