Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Indiana han descubierto un mecanismo de «sujeción» molecular dentro de un complejo de proteína-ADN específico para hombres cuya mutación causa la reversión del sexo: niños con cromosomas XY pero cuerpos femeninos, una condición llamada Síndrome de Swyer. La pinza explota una molécula de agua que une el factor masculino (designado SRY) y los sitios de control del ADN en los tenues comienzos del desarrollo masculino.
El estudio se centra en la sustitución sutil de un residuo aromático conservado en SRY (tirosina) por un residuo aromático estrechamente relacionado (fenilalanina). La mutación clínica, compartida por un padre XY fértil y su hija XY estéril, coloca el interruptor masculino embrionario en el límite de la función genética. Los dos anillos aromáticos son aparentemente intercambiables en la estructura de la proteína, pero difieren en su capacidad para anclar una molécula de agua puente en el complejo proteína-ADN.
«La pérdida de un solo átomo en SRY, un átomo de oxígeno en una tirosina crítica, perjudica la solidez del desarrollo masculino», dijo Michael Weiss, MD, PhD, presidente del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular. “Normalmente, el padre tiene cromosomas XY y la hija tiene cromosomas XX, pero en algunas familias, las hijas pueden tener cromosomas XY porque hay una mutación en SRY. Las vías determinantes del varón crecen hacia atrás. Tales pasos iniciales pueden ser tenues en términos bioquímicos».
En el estudio, los investigadores se centraron en la posición 72 en el dominio de unión al ADN de SRY, que anteriormente no se consideraba de especial interés. Sin embargo, los investigadores descubrieron que la tirosina en esta posición permite el funcionamiento de una abrazadera cinética mediada por agua, lo que prolonga la vida útil del complejo proteína-ADN. Este mecanismo se conserva en todos los factores SRY de mamíferos y se observa ampliamente en una familia relacionada de factores de cambio en animales multicelulares (y algunos unicelulares). La última familia, denominada «SOX» (caja HMG relacionada con SRY) es fundamental para el patrón y el desarrollo de los metazoos.
Los investigadores publicaron dos artículos recientes sobre su trabajo en Frontiers in Endocrinology. El primero describe sus hallazgos relacionados con el enfoque en el cuadro 72, y el segundo describe cómo funciona el mecanismo de sujeción mediado por agua. Weiss dijo que lo llaman un modelo «Humpty-Dumpty» debido al desmontaje acelerado del complejo proteína-ADN que determina el varón en ausencia de la abrazadera mediada por agua.
«Porque la versión normal y mutante de SRY son muy similares en los ensayos experimentales estándar», dijo Joseph D. Racca, PhD, Profesor Asistente de Investigación en el Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y primer autor del nuevo estudio. «Descubrir el mecanismo mediado por el agua tomó varios años. Las simulaciones de dinámica molecular (MD) de las moléculas de agua límite en este sistema proporcionaron información crítica».
«En las simulaciones MD, una molécula de agua distintiva está anclada por la tirosina como un puente hacia el ADN: este sitio especial de hidratación está ocupado durante miles de picosegundos y luego se irá», dijo Weiss. «Pero luego otra molécula de agua en el solvente a granel saltará casi inmediatamente en su lugar, restaurando el puente».
El sutil cambio de tirosina a fenilalanina altera dicha hidratación, una perturbación que se propaga desde la posición 72 que se predice que desestabilizará los sucesivos contactos proteína-ADN en la cola del dominio. El desprendimiento de la cola aceleraría la disociación del complejo proteína-ADN y, presumiblemente, los ensamblajes reguladores de genes específicos de machos en los genes diana.
Las niñas XY con diferencias en la diferenciación sexual debido al síndrome de Swyer carecen de ovarios funcionales y corren el riesgo de padecer formas raras de cáncer gonadal de aparición temprana. El reconocimiento de este síndrome es importante para permitir la extirpación quirúrgica de las gónadas antes de que comience el cáncer. Por lo demás, la mujer afectada tiene un útero y un canal de parto normales, por lo que puede tener hijos después de la fertilización in vitro de un óvulo donado.
Weiss dijo que pueden ocurrir mutaciones análogas en los genes SOX, causando una variedad de defectos de nacimiento o enfermedades.
«Las mutaciones de Swyer brindan pistas para ayudarnos a comprender una amplia gama de enfermedades SOX y pueden dar lugar a protocolos mucho mejores para diferentes áreas de la medicina, como la medicina regenerativa o el cáncer», dijo Weiss. «Este descubrimiento va mucho más allá de la determinación del sexo porque SRY es un interruptor prototipo».
Además de Weiss, otros autores del estudio de IU incluyen a Yen-Shan Chen, PhD, Joseph Racca, PhD, Deepak Chatterjee, PhD, Ratan Rai, PhD, Yanwu Yang, PhD y Millie Georgiadis, PhD. Elisha Haas, PhD de la Universidad Bar Ilan en Israel también fue coautor.
