Los investigadores descubren que los fibroblastos asociados con el cáncer inducen la sensibilidad a los medicamentos

Las células en el microambiente tumoral circundante tienen un impacto significativo en el crecimiento del cáncer, la supervivencia y las respuestas a la terapia. Los fibroblastos asociados con el cáncer en el ambiente del tumor se han asociado típicamente con la progresión del tumor y la resistencia a la terapia, a pesar de que algunos estudios sugieren que estos fibroblastos también pueden sensibilizar a las células cancerosas a la terapia. En un nuevo artículo publicado en Señalización científicalos investigadores del Moffitt Cancer Center arrojaron luz sobre estos estudios contradictorios y demostraron que los fibroblastos asociados con el cáncer pueden promover o inhibir la sensibilidad a los medicamentos según el tipo de célula tumoral y el fármaco utilizado para el tratamiento.

A través de una serie de experimentos de laboratorio, el equipo de investigación determinó el impacto de los fibroblastos asociados con el cáncer en las respuestas a los medicamentos entre diferentes líneas celulares de cáncer de pulmón de células no pequeñas. Descubrieron que la presencia de fibroblastos asociados con el cáncer tenía efectos variables en las células tumorales según el tipo de cáncer de pulmón de células no pequeñas y el fármaco utilizado para el tratamiento. Por ejemplo, la presencia de fibroblastos asociados con el cáncer indujo resistencia a dos inhibidores de MEK diferentes en líneas celulares de cáncer de pulmón de células no pequeñas con una proteína KRAS mutante. Sin embargo, los fibroblastos asociados con el cáncer sensibilizaron las líneas celulares de cáncer de pulmón de células no pequeñas con una proteína EGFR mutante a los inhibidores de EGFR. Curiosamente, los fibroblastos asociados a los pulmones normales nunca sensibilizaron a las células al tratamiento farmacológico, lo que sugiere que los fibroblastos asociados al cáncer secretan un factor que provoca respuestas diferenciales al tratamiento farmacológico en un contexto celular.

Los investigadores compararon los fibroblastos asociados con el cáncer con los fibroblastos normales para identificar los factores que producirían estos efectos dispares. Descubrieron que los fibroblastos asociados con el cáncer tenían alteraciones en los niveles de proteínas secretadas que forman parte de la vía de señalización del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF), que está involucrada en el crecimiento, la muerte y la migración celular. Específicamente, los fibroblastos asociados con el cáncer secretaron niveles más altos de proteínas llamadas proteínas de unión a IGF (IGFBP), que inhiben la señalización de IGF; y niveles más bajos de IGF, que activan la señalización de IGF. En combinación, estas alteraciones dan como resultado efectos inhibitorios sobre la vía de señalización de IGF.

En análisis posteriores, los investigadores encontraron que las IGFBP sensibilizaron las líneas celulares de cáncer de pulmón al tratamiento con inhibidores de EGFR, mientras que las proteínas IGF indujeron resistencia al tratamiento con inhibidores de EGFR. Identificaron que la señalización de supervivencia en respuesta al tratamiento con inhibidores de EGFR dependía de las proteínas IGF1R y FAK, que forman parte de la vía de señalización de IGFBP. Es importante destacar que descubrieron que los fármacos que bloqueaban la actividad de IGF1R y FAK sensibilizaban a las células mutantes de cáncer de pulmón EGFR a los inhibidores de EGFR, lo que sugiere que este enfoque combinado puede ser eficaz en la clínica.

«Estos resultados resaltan los efectos supresores de tumores que compiten con los efectos de los fibroblastos asociados con el cáncer que promueven los tumores y se suman a la creciente evidencia de que eliminar los fibroblastos asociados con el cáncer de una manera indiferenciada puede ser perjudicial para la terapia contra el cáncer», dijo la autora principal del estudio, Lily Remsing. Rix, Ph.D., científica investigadora de Moffitt.

«Demostramos que la comprensión mecánica no solo de la resistencia mediada por fibroblastos asociada al cáncer, sino también de sus vías supresoras de tumores, puede conducir al diseño racional de enfoques terapéuticos mejorados que imitan estos efectos y pueden retrasar la aparición de la resistencia a los medicamentos», agregó. Uwe Rix, Ph.D., miembro asociado del Departamento de Descubrimiento de Fármacos de Moffitt e investigador principal del estudio.