Los investigadores descubren que el cáncer secuestra una clase de mutaciones de motivos enzimáticos para impulsar la tumorigénesis

El cáncer se propaga por todo el cuerpo humano de manera astuta, casi militarista. Por ejemplo, puede manipular nuestra composición genética, hacerse cargo de procesos específicos de señalización de célula a célula y mutar enzimas clave para promover el crecimiento tumoral, resistir terapias y acelerar su propagación desde el sitio original al torrente sanguíneo u otros órganos.

Las mutaciones enzimáticas han sido de gran interés para los científicos que estudian el cáncer. Los científicos de los laboratorios Liu y Tan del Lineberger Comprehensive Cancer Center de la UNC han estado estudiando mutaciones de motivos de reconocimiento de enzimas en sustratos, que pueden reflejar más fielmente la función de las enzimas con el potencial de encontrar nuevos objetivos o direcciones para el tratamiento del cáncer.

«Creemos que comprender las funciones de las mutaciones en los sustratos enzimáticos, en lugar de la enzima en su conjunto, puede ayudar a mejorar la eficacia de las terapias dirigidas, especialmente para las enzimas que tienen funciones tanto oncogénicas como supresoras de tumores mediante el control de distintos subconjuntos de sustratos», dijo Jianfeng. Chen, Ph.D., primer autor y becario postdoctoral en el laboratorio Liu en el Departamento de Bioquímica y Biofísica de la UNC.

Sus resultados fueron publicados en Revista de Medicina Experimental el 29 de junio de 2023.

Mutaciones del motivo AGC quinasa

Usando el algoritmo desarrollado y la información de The Cancer Genome Atlas (TCGA), los investigadores encontraron que la tasa más alta de mutación ocurre en el motivo de quinasa AGC llamado RxRxxS/T. RxRxxS/T es un patrón corto y recurrente que se comparte entre la familia AGC de ~60 quinasas. Estas enzimas desempeñan funciones críticas en la metástasis, la proliferación, la resistencia a los medicamentos y el desarrollo.

«Descubrimos que el cáncer intentó evadir o crear mutaciones en estos motivos RxRxxS/T para obtener más ventajas para el crecimiento y la supervivencia del tumor», dijo Pengda Liu, Ph.D., profesora asociada de bioquímica y biofísica.

Un nuevo mecanismo para el cáncer colorrectal

Los grupos de Liu y Tan realizaron un estudio de validación sobre las mutaciones del motivo AGC quinasa asociadas con el cáncer colorrectal, el segundo cáncer más letal y el tercer tumor maligno más prevalente en todo el mundo. Actualmente, el cáncer colorrectal tiene una tasa de supervivencia a 5 años del 12%.

Descubrieron que el cáncer de colon «secuestra» las mutaciones BUD13, un gen codificador de proteínas, para eludir la fosforilación que lleva a cabo la quinasa AGC. El cáncer de colon finalmente prefiere estas mutaciones BUD13 porque obtiene un beneficio adicional al inactivar una ligasa E3 llamada Fbw7. «Apagar» Fbw7, un supresor de tumores crucial, provoca un aumento en el crecimiento del tumor y la resistencia a la terapia.

Además de sus hallazgos sobre la inactivación de Fbw7, el equipo de investigación también descubrió que las células tumorales BUD13 eran más susceptibles a la inhibición de la quinasa mTORC2, lo que revela una nueva terapia dirigida potencial para pacientes con cáncer de colon que tienen la mutación BUD13.

«Es emocionante descubrir diferentes tipos de mutaciones somáticas y nos complace ofrecer estos recursos disponibles públicamente a la comunidad de investigación del cáncer», dijo Xianming Tan, Ph.D., profesor asociado de investigación en el Departamento de Bioestadística de la Escuela de Salud Pública Gillings y el Centro Integral de Cáncer Lineberger.

Para buscar mutaciones de motivos proteicos en la base de datos TCGA, haga clic en aquí.