Estructura crio-EM de la proteína α2Δ-1 humana (código de color como en C) en complejo con el canal Cav2.1 humano (gris, código PDB: 7MIY). Crédito: Farmacéuticos (2024). Doi: 10.3390/ph17121608
Un estudio en la revista Farmacéuticos tiene descubierto Cómo las mutaciones genéticas específicas en α2δ-1 y α2Las proteínas δ-3 vinculadas a los trastornos del espectro autista (TEA) alteran la funcionalidad neuronal. Estas mutaciones reducen significativamente la expresión de la membrana de las proteínas y la orientación sináptica, pero no afectan la actividad del canal de calcio o la señalización trans-sináptica.
Realizado en la Universidad de Ciencias de la Salud de Karl Landsteiner (KL KREMS) Dentro del enfoque de la investigación, la salud mental y la neurociencia, la investigación proporciona una nueva perspectiva sobre cómo las interrupciones sutiles en la función de las proteínas pueden influir en la formación de sinapsis y las redes neuronales.
Los resultados subrayan la necesidad de nuevas herramientas experimentales y pueden ofrecer nuevos ángulos para desarrollar tratamientos específicos que aborden la biología compleja de TEA.
El trastorno del espectro autista, una condición de desarrollo neurológico complejo, afecta a millones en todo el mundo y está marcado por desafíos en la comunicación, el comportamiento social y las acciones repetitivas.
Una proporción significativa de los casos de ASD está vinculada a factores genéticos, con mutaciones en los genes CACNA2D1 y CACNA2D3, que codifican α2δ-1 y α2proteínas δ-3: emergentes como jugadores críticos. Estas proteínas regulan los canales de calcio, la formación de sinapsis y la conectividad neuronal, pero su papel exacto en el TEA se ha mantenido difícil de alcanzar.
Para cerrar esta brecha, la División de Fisiología de KL Krems se embarcó en un estudio integral para explorar mecanismos fisiopatológicos celulares de mutaciones en estos genes.
Una interrupción sutil
«Estos hallazgos redefinen cómo entendemos el papel de α2δ proteínas en el desarrollo del cerebro «, dice el profesor Dr. Gerald Obermerir, jefe de la División de Fisiología en KL KREMS. Su equipo reveló que dos mutaciones específicas: P.R351T en α2δ-1 y P.A275T en α2δ-3: reduzca la presencia de estas proteínas en las membranas neuronales, interrumpiendo así la localización sináptica.
«Lo que hace que este descubrimiento sea particularmente convincente es que, si bien las mutaciones no afectan las funciones clásicas del canal de calcio, los cambios sutiles pueden afectar significativamente las funciones sinápticas», Sabrin Haddad, M.Sc., primer autor de la publicación y Ph.D. Estudiante en el equipo del Prof. Obermair, agrega.
La investigación utilizó neuronas del hipocampo cultivadas y métodos electrofisiológicos avanzados para evaluar cómo estas mutaciones afectan los procesos neuronales. Los resultados mostraron que las mutaciones de P.R351T y P.A275T condujeron a una reducción en la expresión de la membrana de α2proteínas δ, particularmente en dendritas y axones, los sitios críticos de conectividad neuronal.
Curiosamente, la mutación de P.A275T en α2También se encontró que δ-3 altera la glicosilación de la proteína, un proceso crítico para mantener la estabilidad y la función de la proteína. A pesar de estas interrupciones estructurales, la actividad del canal de calcio y la señalización sináptica no se vieron afectadas, lo que indica que el impacto de las mutaciones es probable en la arquitectura de las sinapsis en lugar de sus propiedades de señalización.
Implicaciones para el futuro
El estudio confirmó que los niveles generales de α2Las proteínas δ permanecieron estables, lo que sugiere que las mutaciones influyen principalmente en sus roles de localización estructural y superficial dentro de las neuronas. Estos hallazgos cambian el enfoque de las vistas tradicionales de la disfunción del canal de calcio a la exploración de cómo la errónea de la proteína podría afectar las redes neuronales.
«Nuestro trabajo muestra que los efectos de estas mutaciones son matizados, subrayando la necesidad de investigaciones más profundas sobre su papel en los trastornos del desarrollo neurológico como el autismo», afirma el profesor Obermair.
Esta investigación agrega una pieza crítica al rompecabezas de las complejas bases genéticas del autismo.
Al revelar vías alternativas a través de las cuales las mutaciones genéticas afectan el desarrollo del cerebro, el estudio prepara el escenario para enfoques experimentales innovadores y ofrece una nueva perspectiva sobre opciones para nuevas opciones terapéuticas.
Más información:
Sabrin Haddad et al, mutaciones ligadas al autismo en α2Δ-1 y α2Δ-3 reducen la expresión de la membrana de proteínas, pero no afectan los canales de calcio ni la señalización trans-sináptica, Farmacéuticos (2024). Doi: 10.3390/ph17121608
Proporcionado por la Universidad de Ciencias de la Salud de Karl Landsteiner
Citación: Los investigadores del autismo arrojan luz sobre cómo las mutaciones de la proteína α2Δ afectan los procesos del desarrollo neurológico (2025, 29 de enero) recuperaron el 29 de enero de 2025 de https://medicalxpress.com/news/2025-01-01-eutism-protein-Mutations-Affect-neurodegransopmental.html
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