Los investigadores dan un paso clave para mejorar el tratamiento de la fibrosis quística

Investigadores de la Universidad Estatal de Oregón y la Universidad de Ciencias y Salud de Oregón han dado un paso clave para mejorar y alargar la vida de los pacientes con fibrosis quística, que experimentan obstrucción crónica de las vías respiratorias y una esperanza de vida drásticamente reducida.

El equipo de científicos y médicos ha diseñado nanopartículas de lípidos inhalables que pueden transportar ARN mensajero de manera efectiva a los pulmones, lo que incita a las células pulmonares a fabricar la proteína que frustra la enfermedad.

Los hallazgos fueron publicados en ACS Nano.

La investigación fue dirigida por el erudito postdoctoral Jeonghwan Kim y Gaurav Sahay, profesor asociado de ciencias farmacéuticas en la Facultad de Farmacia de OSU que estudia las nanopartículas lipídicas, o LNP, como un vehículo de administración de genes con un enfoque en la fibrosis quística. Los lípidos son ácidos grasos y compuestos orgánicos similares, incluidos muchos aceites y ceras naturales, y las nanopartículas son pequeñas piezas de material cuyo tamaño oscila entre una y 100 mil millonésimas de metro.

La fibrosis quística es un trastorno genético progresivo que provoca una infección pulmonar persistente y afecta a 30 000 personas en los EE. UU., con alrededor de 1000 nuevos casos identificados cada año. Más de las tres cuartas partes de los pacientes son diagnosticados antes de los 2 años y, a pesar de los avances constantes en el alivio de las complicaciones, la esperanza de vida promedio sigue siendo de solo 40 años.

Un gen defectuoso, el regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística, o CFTR, causa la enfermedad, que se caracteriza por deshidratación pulmonar y acumulación de moco que bloquea las vías respiratorias.

En 2018, Sahay y otros científicos y médicos de la OSU y la Universidad de Ciencias y Salud de Oregón demostraron la prueba de concepto de una nueva terapia: cargar ARN mensajero de CFTR modificado químicamente en LNP, lo que abrió la puerta a la medicina molecular que podría inhalarse en casa.

Las nanopartículas cargadas de ARNm hacen que las células produzcan correctamente una proteína necesaria para la regulación del transporte de cloruro y agua, que es fundamental para una función respiratoria saludable.

En el estudio de modelo de ratón actual, Sahay y sus colaboradores, incluido Kelvin MacDonald, un médico de OHSU que trata a pacientes con fibrosis quística, diseñaron y fabricaron nanopartículas con características especiales que les permiten transportar de manera más efectiva su carga molecular a las células pulmonares.

«Las nanopartículas de lípidos han tenido éxito en la entrega de ARNm en las vacunas, pero una terapia de ARNm basada en la inhalación sigue siendo un desafío», dijo Sahay. «Los LNP tienden a romperse por el esfuerzo cortante durante la aerosolización, lo que conduce a una entrega ineficaz».

Lo que se necesita, explica, son LNP lo suficientemente resistentes para soportar la nebulización y penetrar la mucosidad pegajosa, pero lo suficientemente maniobrables para ejecutar un movimiento clave una vez dentro de una célula: deben escapar de un compartimento conocido como endosoma hacia el citosol, donde los genes administrados pueden realizar su función prevista.

Sahay fue coautor de un artículo en 2020 que muestra que los LNP con fitoesteroles (moléculas de origen vegetal químicamente similares al colesterol) eran de diez a cientos de veces mejores para realizar el escape endosomal; los fitoesteroles cambiaron la forma de las nanopartículas de esféricas a poliédricas y provocaron que se movieran más rápido.

En el último estudio, los investigadores utilizaron el beta-sitosterol, un análogo del colesterol, con un lípido PEG (polietilenglicol) para abordar los desafíos de durabilidad y maniobrabilidad.

«Aumentar las concentraciones de PEG en los LNP mejoró la resistencia al corte y la penetración del moco, y el β-sitosterol creó esa forma poliédrica que facilita el escape del endosoma», dijo Sahay. «Los LNP inhalados dieron como resultado una producción de proteína localizada en el pulmón del ratón sin toxicidad, ya sea en los pulmones o sistémicamente, y la administración repetida condujo a una producción sostenida de proteína en los pulmones».