El paciente fue una historia de éxito, su melanoma avanzado fue borrado por un nuevo y popular tratamiento contra el cáncer. Conocidos como inhibidores del punto de control inmunitario, los medicamentos persuaden al sistema inmunitario para que busque y destruya las células cancerosas y, en este caso, «funcionaron maravillosamente», dice Kerry Reynolds, oncólogo del Hospital General de Massachusetts (MGH) que ayudó a cuidar al hombre.
Pero aproximadamente un mes después de una infusión, sin una célula de melanoma detectable en su cuerpo, el hombre de 64 años fue ingresado en el hospital gravemente enfermo. Las drogas estaban poniendo su sistema inmunológico a toda marcha, causando estragos en su colon y sistema nervioso. Los médicos lucharon durante más de 3 semanas para salvarlo, pero «murió de una toxicidad abrumadora», dice Reynolds. Ella estaba obsesionada por su historia. “Nos sentimos tan desesperanzados”.
Antes de morir, el hombre le imploró a Reynolds que aprendiera de su experiencia y ella le prometió que lo haría. Poco después, en 2017, Reynolds fundó el Servicio de Complicaciones Severas de Inmunoterapia en MGH, donde la inmunóloga y genómica Alexandra-Chloé Villani asumió un esfuerzo de investigación paralelo; juntos tienen como objetivo tratar y estudiar a las personas con complicaciones inmunitarias a causa de estos innovadores medicamentos contra el cáncer. El programa ahora se está expandiendo, como parte de un impulso mayor de científicos de todo el mundo. Están lanzando ensayos clínicos para probar tratamientos para los efectos secundarios, recurriendo a algoritmos informáticos para tratar de predecir quién está en riesgo y analizando células individuales para analizar la biología de estos molestos ataques.
Villani, quien llegó al campo después de que su madre fue salvada por los inhibidores de los puntos de control pero como consecuencia se quedó con artritis, dice que el uso más amplio de los tratamientos de los puntos de control está haciendo que la investigación sea más urgente. “Estamos curando pacientes que eran incurables hace una década”, pero los efectos secundarios limitan la forma en que se pueden usar los medicamentos.
Alrededor del 10% de los que reciben inhibidores de puntos de control son hospitalizado con toxicidades inmunes. Hasta el 1% muere. Un estudio de 2021 sugirió que, al igual que la madre de Villani, alrededor del 40% de los que toman medicamentos de punto de control desarrollan complicaciones crónicas, a menudo artritis o disfunción endocrina. “Cuando a las personas les quedan 4 meses de vida, el riesgo tiene sentido”, dice Reynolds. Para los cánceres menos avanzados, «el perfil de riesgo cambia» y los médicos anhelan más información sobre quién se beneficiará.
Hoy, esa tensión entre los riesgos y los beneficios de los medicamentos es especialmente aguda, porque 11 años después de que se aprobara el primer inhibidor de puntos de control en los Estados Unidos para el melanoma metastásico, están siendo aprobados para etapas anteriores de varios tipos de cáncer, incluido melanoma, cáncer de pulmóny cáncer de mama. Más del 40% de los pacientes con cáncer en los Estados Unidos son elegibles tomar las drogas, y constituyen un $ 30 mil millones, y un mercado en crecimiento.
Las complicaciones se asemejan superficialmente a enfermedades autoinmunes conocidas, como la hepatitis o la colitis, pero «el desarrollo abrupto es muy diferente», dice Afreen Shariff, endocrinólogo de la Universidad de Duke. Las biopsias de colon de pacientes con colitis inducida por fármacos sugieren una mezcla de características superpuestas y distintas en comparación con las biopsias de pacientes con colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, dice Villani, cuyo laboratorio está estudiando esta biología.
Algunos efectos secundarios son crónicos pero manejables. La disfunción en la glándula suprarrenal o la tiroides, por ejemplo, puede controlarse con medicamentos una vez al día, dice Douglas Johnson, oncólogo de melanoma de la Universidad de Vanderbilt. Otros son devastadores: los medicamentos pueden causar una miocarditis en la que el sistema inmunitario destruye el músculo cardíaco, por ejemplo. Aunque es mucho más rara que muchas otras complicaciones inmunitarias, es mortal entre una cuarta parte y la mitad de las veces.
La mayoría de los pacientes con complicaciones inmunitarias actualmente reciben esteroides, una herramienta contundente que corre el riesgo de interferir con el ataque dirigido al cáncer que los inhibidores de puntos de control están destinados a estimular, y que no siempre ayuda a los pacientes. Por lo tanto, los investigadores están buscando mejores contramedidas. En París, el cardiólogo de la Universidad de la Sorbona, Joe-Elie Salem, ha estado investigando un fármaco para la artritis llamado abatacept, que interrumpe la actividad de las células T, para tratar la miocarditis inducida por puntos de control. Los investigadores todavía están tratando de determinar si abatacept interfiere con los beneficios de la terapia de punto de control, pero en 2019, Salem y sus colegas informaron en El diario Nueva Inglaterra de medicina que una mujer con cáncer de pulmón y miocarditis fue tratada con éxito con el medicamento para la artritis sin sufrir progresión tumoral. Poco después, Salem fue coautor de otro artículo que describía éxito con abatacept en un modelo de ratón de miocarditis inducida por puntos de control. (El autor principal de ese artículo, publicado en Descubrimiento del cáncerfue James Allison del MD Anderson Cancer Center, uno de los dos científicos galardonados con el Premio Nobel en 2018 por inmunoterapia contra el cáncer, incluidos los inhibidores de puntos de control).
Salem ha lanzado un ensayo clínico para probar abatacept en más pacientes. Otro ensayo, financiado por Bristol Myers Squibb, el fabricante de varios medicamentos de punto de control (y abatacept), este mes comenzó a inscribir a pacientes con miocarditis. Los resultados preliminares de abatacept aumentan las esperanzas de un tratamiento más específico y la posibilidad de que la biología que impulsa los efectos secundarios inmunitarios pueda «desacoplarse» de la capacidad de los medicamentos para combatir el cáncer. Si es así, sería mucho más fácil gestionar sus peligros sin reducir su eficacia.
Este es un enfoque principal del trabajo en MGH, donde Villani y los miembros de su laboratorio están realizando una gran cantidad de pruebas en muestras de sangre y tejido de más de 300 (y contando) pacientes afectados por efectos secundarios inmunitarios. El equipo espera saber qué poblaciones de células y vías de señalización están detrás de las complicaciones en diferentes pacientes. “Tenemos algunos resultados iniciales que sugieren que podemos desvincular” los lados buenos y malos de las drogas de control, dice Villani, pero el panorama es complejo. “No es el mismo componente inmunitario el que está regulado al alza en todos los pacientes, ni siquiera en todos los pacientes con la misma toxicidad”.
Tales firmas inmunes podrían ofrecer una advertencia temprana de problemas inminentes antes de que la salud del paciente se deteriore. Las complicaciones inmunitarias pueden tardar semanas o incluso meses en manifestarse después del tratamiento, y los síntomas por sí solos no siempre son un buen indicador: los primeros signos pueden ser vagos y comunes entre las personas con cáncer, como fatiga, pérdida de peso y pérdida del apetito, dice Shariff. .
Para refinar las predicciones de quién se precipita hacia una enfermedad grave, Shariff ha desarrollado un algoritmo basado en datos de registros de salud electrónicos de 5000 pacientes tratados en Duke por complicaciones de inhibidores de puntos de control. Las personas que toman los medicamentos se hacen análisis de sangre cada 3 semanas, y Shariff ha notado patrones que parecen anticipar toxicidades, como cambios abruptos en los resultados de laboratorio, como la función hepática. El algoritmo también tiene en cuenta los factores de riesgo, como tomar una combinación de inhibidores de puntos de control, una estrategia popular que suele ser más eficaz contra el cáncer. Riesgos menores pueden incluir antecedentes de enfermedad autoinmune.
En el próximo mes, Shariff espera poner el algoritmo en su primera prueba en el mundo real en algunas de las clínicas de cáncer de Duke. Ella quiere ver si predice correctamente las toxicidades que se están gestando e influye en la forma en que los médicos atienden a los pacientes, tal vez permitiéndoles prevenir las hospitalizaciones al comenzar la supresión inmunológica y otros tratamientos antes. Inicialmente, el algoritmo se basará en los detalles del historial médico y los resultados de laboratorio de un paciente, pero espera incorporar con el tiempo el tipo de detalle molecular que está estudiando el laboratorio de Villani.
Identificar a los pacientes con un riesgo altísimo de sufrir efectos secundarios inmunológicos antes de que reciban medicamentos de control es otra frontera. En enero, los investigadores informaron en Medicina natural que en la sangre extraída de pacientes con melanoma avanzado antes del tratamiento, un alto número de cierto tipo de células T de memoria, entre otras características, puede indicar un aumento de hasta ocho veces en el riesgo de complicaciones graves relacionadas con el sistema inmunitario. El equipo ahora planea inscribir a 75 pacientes con cáncer que reciben inhibidores de puntos de control y seguirlos para validar esta bola de cristal. En combinación con los datos emergentes sobre quién es más probable que se beneficie de los medicamentos de control, especialmente en una etapa más temprana de la enfermedad, la información podría guiar las decisiones de tratamiento. Pero Johnson, que está estudiando varios otros marcadores de la función inmunológica para ver si pueden anticipar los efectos secundarios, es cauteloso. “No estoy tan convencido de que vayamos a encontrar un biomarcador predictivo realmente bueno” que haga que valga la pena renunciar a la terapia.
Aún así, con el progreso en varios frentes, «creo que en los próximos 4 o 5 años tendremos buenas respuestas» sobre cómo asesorar a las personas sobre la terapia de puntos de control, dice Jon McDunn, ingeniero biomédico en Cary, Carolina del Norte. McDunn es el director ejecutivo de Project Data Sphere, una organización sin fines de lucro que recientemente trabajó con MGH y otros para ayudar a desarrollar definiciones de efectos secundarios neurológicos y financió un registro para identificar a los pacientes afectados.
Mientras tanto, en Boston, el programa de Reynolds se ha ampliado a 73 médicos y científicos de todas las especialidades que se reúnen regularmente. Cada mañana, se notifica a un subconjunto más pequeño que incluye a Villani y algunos miembros del laboratorio sobre posibles complicaciones inmunitarias en los pacientes con cáncer de MGH que aceptaron participar en estudios de investigación. Los fondos han sido escasos, dice Reynolds: «Hemos hecho esto con curitas y arranque».
Aproximadamente una vez al mes, con el permiso del paciente antes de su muerte y de la familia, se realiza una autopsia y se recolectan tejidos para el laboratorio de Villani. El hombre con melanoma fue la primera autopsia del programa, y la promesa que le hizo Reynolds sigue fresca en su mente. “Tenemos que llegar al fondo de esto”, dice ella.
