Identificación y mapeo de Oleosos y Carboníferos. a Datos de triglicéridos hepáticos de ratones G3 representados frente al genotipo en el sitio de mutación oleosa de Gm4951 después de cuatro semanas en HFD (n = 10 ratones en WT; n = 14 ratones en REF; n = 25 ratones en HET; n = 5 ratones en VAR). b Gráfica de Manhattan que muestra los valores de P calculados usando una prueba de razón de verosimilitud de un modelo aditivo de herencia. c Datos de triglicéridos hepáticos de ratones G3 representados frente al genotipo en el sitio de mutación carbonífero de Gm4951 después de cuatro semanas en HFD (n = 19 ratones en WT; n = 16 ratones en REF; n = 26 ratones en HET; n = 8 ratones en VAR). d Gráfica de Manhattan que muestra los valores de P calculados usando una prueba de razón de verosimilitud de un modelo aditivo de herencia. e, f Los datos de triglicéridos hepáticos de los pedigríes R5938 (oleoso) y R6446 (carbonífero) se agruparon en un análisis de superpedigrí y se representaron como en a y c (n = 29 ratones en WT; n = 30 ratones en REF; n = 51 ratones en HET, n = 13 ratones en VAR); Gráfico de Manhattan como en (b) y (d). Los valores de p se calcularon utilizando una prueba de razón de similitud de un modelo aditivo de herencia. WT, ratones C57BL/6 J emparejados en edad con ratones G3; REF, ratones G3 homocigóticos para el alelo de referencia del gen indicado; ratones HET, G3 heterocigotos para el alelo de referencia y para el alelo mutante; Ratones VAR, G3 homocigotos para el alelo mutante. Cada punto de datos representa un ratón; se indican la media (μ) y la desviación estándar (σ) (a, c, e). Los datos son de un experimento. Crédito: Comunicaciones de la naturaleza (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-31812-4
Utilizando una plataforma de detección genética desarrollada por un premio Nobel de UT Southwestern, los científicos del Centro para la Genética de la Defensa del Huésped en el Centro Médico de UT Southwestern han identificado mutaciones genéticas que contribuyen a la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés), proporcionando un posible objetivo futuro para la terapia. intervenciones.
Si bien la obesidad y la diabetes son factores de riesgo bien conocidos para la enfermedad del hígado graso, los investigadores de UT Southwestern pudieron identificar una nueva causa de la enfermedad del hígado graso sin obesidad: una reducción en el nivel del gen Predicted 4951 (Gm4951), que a su vez conduce a la enfermedad del hígado graso no alcohólico. Actualmente no existen medicamentos o tratamientos aprobados para la enfermedad, que está emergiendo rápidamente como una de las principales causas de enfermedad hepática crónica en los Estados Unidos. Identificar el papel de este gen en el desarrollo de la enfermedad proporciona una nueva dirección importante para aquellos que estudian la enfermedad para encontrar posibles tratamientos.
«Identificamos un modelo de ratón no obeso raro de NAFLD causado por la deficiencia de GM4951. Este estudio sienta las bases para el desarrollo futuro de enfoques para activar el homólogo humano Gm4951 para combatir NAFLD», dijo el autor principal Zhao Zhang, Ph.D., Profesor Asistente en el Centro de Genética de la Defensa del Huésped y la División de Endocrinología en Medicina Interna. Los hallazgos aparecen en Comunicaciones de la naturaleza.
El Centro para la Genética de la Defensa del Huésped está dirigido por Bruce Beutler, Ph.D., Profesor Regental y uno de los cuatro Premios Nobel en UT Southwestern. El Dr. Beutler recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2011 por descubrir una importante familia de receptores que permiten a los mamíferos detectar infecciones cuando ocurren, lo que desencadena una poderosa respuesta inflamatoria. El Dr. Beutler también desarrolló el programa de mutagénesis en ratones más grande del mundo, junto con una plataforma de detección genética avanzada que permite a los investigadores del Centro detectar más de la mitad de todos los genes en el genoma del ratón. Junto con un medio para identificar instantáneamente las mutaciones responsables de los fenotipos cuantitativos y cualitativos, el programa permite el descubrimiento rápido de muchos componentes nuevos del sistema inmunitario.
«Este estudio identificó un homólogo humano potencial del GM4951 de ratón y la interacción de GM4951 con otra proteína HSD17B13 asociada a NAFLD/NASH humana, lo que sugiere que el descubrimiento probablemente se conserve en humanos», dijo el Dr. Zhang, cuyo laboratorio está trabajando para comprender el mecanismo molecular. de enfermedades metabólicas, con el objetivo subyacente de traducir este conocimiento en nuevas estrategias terapéuticas.
El estudio actual se basa en la plataforma de detección genética avanzada, que permitió a los investigadores identificar dos mutaciones sin sentido alélicas semidominantes (oleosa y carbonífera) de Gm4951 y definir un papel fundamental para la translocación mediada por GTPasa en el metabolismo de los lípidos hepáticos. Entre sus hallazgos, los investigadores encontraron que la pérdida de GM4951 causa NAFLD sin obesidad, que GM4951 promueve la oxidación de lípidos para evitar que se acumulen en el hígado y que GM4951 funciona como GTPasa para translocar HSD17B13 en gotas de lípidos.
GM4951 es una proteína pobremente caracterizada y este estudio definió el papel de GM4951 como una GTPasa involucrada en la oxidación de lípidos, dijo el Dr. Zhang. Los ratones con deficiencia de GM4951 desarrollaron la enfermedad del hígado graso no alcohólico con una dieta rica en grasas sin cambios en el peso corporal ni en el metabolismo de la glucosa, anotaron los investigadores.
Se estima que una cuarta parte de los adultos en los EE. UU. tienen enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés), un exceso de grasa en las células hepáticas que puede causar inflamación crónica y daño hepático, lo que aumenta el riesgo de cáncer de hígado, insuficiencia hepática y necesidad de trasplante. NAFLD se ha convertido en la causa más común de enfermedad hepática en todo el mundo.
En las últimas décadas, se ha sugerido que los cambios en los estilos de vida impulsan claramente el riesgo en la prevalencia de NAFLD. Sin embargo, el contenido de grasa hepática varía sustancialmente entre individuos con adiposidad equivalente, lo que indica que los factores genéticos contribuyen al desarrollo de NAFLD. El laboratorio del Dr. Zhang está investigando más de 20 genes en los que las mutaciones afectan los triglicéridos hepáticos sin cambios en el peso corporal para identificar nuevos mecanismos de NAFLD.
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Zhao Zhang et al, La pérdida de GTPasa GM4951 relacionada con la inmunidad conduce a la enfermedad del hígado graso no alcohólico sin obesidad, Comunicaciones de la naturaleza (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-31812-4
Citación: Los genetistas identifican un nuevo mecanismo para la enfermedad del hígado graso no alcohólico sin obesidad (2022, 9 de septiembre) recuperado el 9 de septiembre de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-09-geneticists-mechanism-nonalcoholic-fatty-liver.html
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