Millones de personas mueren cada año a causa de la fibrosis, una acumulación de tejido cicatricial en el hígado, el corazón y otros órganos. Las cicatrices son clave para la curación, pero a veces «la cicatriz se convierte en un problema en lugar de la solución», dice Scott Friedman, especialista en enfermedades hepáticas de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai.
Ahora, al combinar tecnologías detrás de la inmunoterapia contra el cáncer y las vacunas COVID-19, los científicos han aliviado la cicatrización fibrótica en los corazones de los ratones. Como todo trabajo con animales, la investigación tiene un camino por recorrer antes de llegar a los humanos. Pero los expertos están entusiasmados con el enfoque porque aborda una importante necesidad médica de una manera que parece prometedora para un uso generalizado. «Nos faltan terapias» para la fibrosis, dice Friedman, que no participó en el trabajo. “Este es un ángulo totalmente nuevo”.
Un encuentro casual en un ascensor hace unos años ayudó a desencadenar la nueva estrategia. Jonathan Epstein, cardiólogo y director científico de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania, se encontró con el oncólogo Carl June, quien, hace más de 10 años, había sido pionero en un tratamiento inmunológico personalizado contra el cáncer. Ese enfoque utiliza células T diseñadas, los centinelas del sistema inmunitario, para atacar y destruir selectivamente las células cancerosas. Llamada terapia de células CAR-T, se ha convertido en un poderoso tratamiento contra el cáncer de sangre.
En 2019, Epstein y sus colegas describieron el éxito al aplicar el enfoque a la fibrosis, con el objetivo de apuntar a las células del tejido conectivo llamadas fibroblastos que depositan un exceso de tejido cicatricial en el corazón. Tal como lo habían estado haciendo los expertos en cáncer en las personas, extrajeron sangre de ratones, aislaron las células T y las diseñaron para atacar un subconjunto de células de fibroblastos hiperactivos con una molécula específica en su superficie, llamada proteína activada por fibroblastos (FAP). En roedores con fibrosis cardiaca inducida por hipertensión arterial, las células T reinfundidas restauraron la función del órgano a casi normal, informaron ese año en Naturaleza.
Sin embargo, Epstein sabía que esto era solo el comienzo. En el tratamiento del cáncer, la terapia CAR-T se personaliza para cada paciente y se elabora fuera del cuerpo, lo que la hace laboriosa, costosa y limitada a los principales centros médicos. Las células modificadas también pueden permanecer en el cuerpo durante años, una gran ayuda para mantener a raya el cáncer, pero no es ideal para los fibroblastos, que el cuerpo a menudo necesita y que no es una buena idea atacar a largo plazo.
Entonces, el equipo de Epstein entretejió otra tecnología que modificaría las células T dentro del cuerpo. Esa tecnología es la misma que utilizan muchas vacunas contra el COVID-19: nanopartículas lipídicas que transportan un ARN mensajero (ARNm) modificado. En el diseño de Epstein, el ARNm contiene el modelo para que las células T se dirijan a la FAP. El equipo también agregó una molécula al exterior de las nanopartículas que se adhiere a un receptor en la superficie de las células T.
Cuando se inyectan las nanopartículas, las células T deberían absorberlas. Al igual que las células T diseñadas fuera del cuerpo en la terapia CAR-T tradicional, usan las instrucciones del ARNm para prepararse para atacar y matar las células de fibroblastos que muestran FAP. Pero a diferencia de la versión tradicional de la terapia CAR-T, aquí las células T solo se “diseñan” temporalmente; una vez que el ARNm se degrada, en cuestión de días, las células vuelven a la normalidad.
Con el estudiante graduado Joel Rurik, Epstein probó la estrategia en el mismo modelo de ratón de presión arterial alta que se usó anteriormente. Antes de cualquier tratamiento, se dejó a los ratones solos durante 1 semana para que comenzaran a desarrollar fibrosis en el corazón. Luego, recibieron una sola inyección de nanopartículas que contenían ARNm o solución salina como placebo.
Dos semanas más tarde, un momento en que los corazones de los animales enfermos se verían marcadamente diferentes a los de los sanos, los científicos examinaron los órganos. Los corazones de los ratones tratados no eran completamente normales, pero mejoraron notablemente, con una capacidad de bombeo que casi igualaba a la de los ratones de control. En promedio, el tejido cicatricial constituía el 2,5 % de los ventrículos cardíacos en los roedores tratados, en comparación con aproximadamente el 1 % de los animales normales y el 4 % de los enfermos, informa hoy el equipo en Ciencias.
“Esto es fantástico por el ingenio de la estrategia”, dice Guillermo Torre-Amione, cardiólogo e inmunólogo, y presidente del Sistema de Salud del Tecnológico de Monterrey en México. “Es una célula que va y se dirige a los fibroblastos activados, [and] mata los fibroblastos selectivamente”.
Una cuestión clave para los humanos es la seguridad. “En los ratones estudiados hasta ahora, no parece haber efectos secundarios”, dice Nadia Rosenthal, genetista molecular y directora científica del Laboratorio Jackson. La corta vida útil del ARNm y su incapacidad para incorporarse al ADN de una célula la hacen tener esperanzas.
“Es la naturaleza transitoria… lo que es tan crítico para la parte de seguridad de esta historia”, dice Rosenthal. “Cualquier enfermedad que implique fibrosis posiblemente podría beneficiarse de este enfoque”.
