Los datos preliminares sugieren que el inhibidor de ROS1, NVL-520, es bien tolerado y activo en el cáncer de pulmón de células no pequeñas

Los datos preliminares de un ensayo clínico de fase I de un nuevo fármaco llamado NVL-520 para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) y otros tumores sólidos, sugieren que puede tener el potencial de detener el crecimiento del tumor al inhibir un cáncer- causar cambios genéticos y llegar a las células cancerosas en el cerebro, con muy pocos efectos secundarios.

Al presentar los datos preliminares de la parte de la fase I del ensayo de fase I/II ARROS-1 el viernes en el 34º Simposio EORTC-NCI-AACR sobre dianas moleculares y terapéutica del cáncer en Barcelona, ​​España, el Dr. Alexander Drilon dijo que si bien el El objetivo de la parte de fase I del ensayo fue evaluar la seguridad y la tolerabilidad de NVL-520, también se observaron signos tempranos de actividad y no hubo toxicidades limitantes de la dosis (DLT, por sus siglas en inglés) ni efectos secundarios que condujeran a reducciones de dosis o interrupción del tratamiento .

«Estos datos preliminares de la parte de la fase I del estudio ARROS-1 son muy alentadores y creo que respaldan una mayor investigación clínica de NVL-520 como el mejor inhibidor potencial de ROS1 de su clase», dijo el Dr. Drilon, quien es el Jefe del Servicio de Desarrollo Temprano de Medicamentos en el Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering (MSK), Nueva York, EE. UU.

ROS1 es un gen que puede unirse (o fusionarse) con parte de otro gen. La fusión activa el gen ROS1 de una manera que provoca el crecimiento descontrolado de células cancerosas. El cambio genético se llama fusión ROS1. Estas fusiones ocurren en el 1-3 % del NSCLC, así como en algunos otros cánceres, como el cáncer de páncreas. Los tumores impulsados ​​por la fusión de ROS1 se pueden tratar con terapias dirigidas conocidas como inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) de ROS1.

En el ensayo ARROS-1, había 21 pacientes con NSCLC para los que los datos sobre la respuesta del tumor estaban disponibles el 13 de septiembre de 2022. De estos pacientes, el 48 % (10/21) lograron respuestas parciales, en las que el cáncer se redujo en al menos un 30 % en tamaño, tras el tratamiento con NVL-520. Se observaron respuestas en todos los niveles de dosis probados. Además, se observaron respuestas en los pacientes que recibieron el tratamiento previo más intensivo inscritos en el ensayo. Estos incluyeron el 53 % (9/17) de los pacientes que habían recibido dos o más TKI ROS1 anteriores y una o más líneas de quimioterapia anteriores, y el 50 % (9/18) de los pacientes tratados previamente con lorlatinib o repotrectinib, que son TKI ROS1. también en desarrollo. Además, se observaron respuestas en el 78 % (7/9) de los pacientes cuyos tumores también tenían una mutación de ROS1 llamada G2032R que permite la resistencia a los inhibidores de ROS1 actualmente disponibles.

NVL-520 ahora se ha estudiado en 35 pacientes a cinco niveles de dosis crecientes sin DLT y sin eventos adversos que conduzcan a reducciones de dosis o interrupción del tratamiento. La mayoría de los efectos secundarios relacionados con el tratamiento fueron leves, siendo el más frecuente la fatiga leve, que ocurrió en el 11 % (4/35) de los pacientes. No se informaron mareos relacionados con el tratamiento, un efecto secundario neurológico común que se ha observado con otros TKI ROS1 en desarrollo.

En muchos pacientes con NSCLC ROS1-positivo, las células cancerosas pueden diseminarse (hacer metástasis) al cerebro desde el sitio del tumor primario. Después del tratamiento con NVL-520, las metástasis cerebrales medibles se redujeron o se volvieron indetectables en tres de cada tres pacientes. Además de estos pacientes, algunos tenían antecedentes de metástasis cerebrales o tumores en el cerebro que no eran medibles. Para estos pacientes, la tasa de respuesta fue del 73% (8/11). Ninguno de los 35 pacientes tratados mostró aparición o aumento de metástasis en el cerebro.

El Dr. Drilon dijo: «Debido a que se necesitan terapias que ingresan al cerebro para tratar las metástasis cerebrales, existe el desafío adicional de evitar la inhibición de una proteína llamada TRK. Varios TKI de ROS1 inhiben TRK porque ROS1 y TRK tienen una estructura similar. La inhibición de TRK puede causar efectos secundarios neurológicos como mareos, ardor u hormigueo, aumento de peso y dolor cuando el medicamento se suspende temporal o permanentemente.

«NVL-520 se diseñó con el objetivo de entrar bien en el cerebro y evitar la inhibición de TRK. Estas características se observaron en pacientes tratados con ARROS-1. Las metástasis cerebrales respondieron al tratamiento y hasta ahora no se han observado efectos secundarios neurológicos sustanciales. «

En la actualidad, solo hay dos TKI aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) y por la Agencia Europea de Medicamentos: crizotinib y entrectinib. Sin embargo, en algunos casos, los cánceres eventualmente se vuelven resistentes a estas terapias y comienzan a crecer nuevamente. No hay terapias dirigidas aprobadas disponibles para su uso después de que esto suceda. Se están investigando otros TKI de ROS1, pero están limitados por factores como la resistencia al tratamiento, particularmente cuando surgen nuevas mutaciones de ROS1, como la mutación G2032R, la incapacidad de cruzar la barrera hematoencefálica para atacar las metástasis cerebrales o los efectos secundarios neurológicos adversos.

«Estos datos preliminares muestran que NVL-520 tuvo una actividad alentadora contra las mutaciones de resistencia a ROS1, incluida una mutación de resistencia común, ROS1 G2032R», dijo el Dr. Drilon.

Todos los pacientes del ensayo clínico de fase I de ARROS-1 habían tratado previamente tumores sólidos impulsados ​​por fusiones de ROS1, y todos los pacientes con NSCLC habían sido tratados previamente con uno o más cursos de TKI de ROS1. La mediana (promedio) del número de líneas previas de tratamiento contra el cáncer fue de tres, con un rango de uno a 11 ciclos de terapia. De los 35 pacientes tratados con NVL-520, todos habían recibido otros TKI ROS1; El 77 % había recibido tres o más líneas anteriores de terapia contra el cáncer, el 80 % había recibido dos o más terapias con TKI de ROS1 y el 80 % había recibido otros TKI de ROS1 en desarrollo. En el momento de la inscripción en el ensayo, el 51 % de los pacientes tenían antecedentes de metástasis cerebrales.

El objetivo principal de la parte de la fase I del ensayo fue establecer la dosis de fase II recomendada para la parte de la fase II del ensayo. Los datos de los pacientes hasta el 13 de septiembre de 2022 se analizaron para su presentación en el Simposio EORTC-NCI-AACR. Treinta y cinco pacientes, 34 con NSCLC y uno con cáncer de páncreas, recibieron NVL-520 por vía oral en niveles de dosis que oscilaron entre 25 y 125 mg una vez al día. No se ha alcanzado una dosis máxima tolerada y aún no se ha seleccionado la dosis recomendada de fase II.

La parte de la fase I del ensayo continúa reclutando pacientes previamente tratados con NSCLC avanzado u otros tumores sólidos que tienen una fusión ROS1. Una vez que se haya identificado una dosis recomendada para la parte de fase II del ensayo en discusión con la FDA, se inscribirán más pacientes, incluidos pacientes que no hayan recibido ningún tratamiento previo, para evaluar la eficacia y seguridad del medicamento.

El NSCLC avanzado es difícil de tratar con éxito, y la proporción de pacientes que aún viven cinco años después del diagnóstico es inferior al 8% aproximadamente.

La profesora Ruth Plummer, de la Universidad de Newcastle, Reino Unido, es presidenta del 34º Simposio EORTC-NCI-AACR y no participó en la investigación. Ella dijo: «Estos son los primeros resultados clínicos que se informan para NVL-520 en el cáncer de pulmón de células no pequeñas y es alentador que el medicamento parezca ser seguro y muestre cierta actividad contra esta enfermedad. El NSCLC avanzado es un cáncer que tiene una necesidad urgente de tratamientos más efectivos. Los medicamentos existentes, como crizotinib y entrectinib, que han sido aprobados por la FDA y la EMA para el tratamiento del NSCLC ROS1 positivo, son opciones de tratamiento importantes, pero eventualmente los pacientes recaerán a medida que sus tumores se vuelvan resistentes a ellos. Actualmente, no hay terapias dirigidas aprobadas para su uso después de que esto suceda. Esperamos ver más resultados de este ensayo».

Más información:
Resumen nº: 8, «Seguridad y actividad clínica preliminar de NVL-520, un inhibidor altamente selectivo de ROS1, en pacientes con tumores sólidos avanzados con fusión de ROS1 positiva», por Alex Drilon, presentado en la sesión ‘Nuevos fármacos en el horizonte’, 11.30-13.00 h CEST, viernes 28 de octubre

Proporcionado por la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer