Los críticos cuestionan los datos que muestran que los lípidos clave pueden frenar la inflamación

Durante 3 décadas, el bioquímico Charles Serhan del Brigham and Women’s Hospital ha sido el abanderado de la «inmunología de resolución», un campo de investigación en el que fue pionero después de descubrir las primeras moléculas que parecen atenuar o resolver la inflamación, el rápido proceso celular y químico del cuerpo. respuesta a lesiones, infecciones e incluso alérgenos. Desde entonces, la investigación sobre estas señales de parada, conocidas formalmente como mediadores pro-resolución especializados (SPM), se ha disparado.

Científicos de todo el mundo han implicado a múltiples clases de estas moléculas basadas en lípidos en todo tipo de enfermedades. Una búsqueda en PubMed de «lipoxina», la primera SPM identificada, arroja más de 2200 artículos, y al menos tres compañías de biotecnología están planeando ensayos clínicos con moléculas sintéticas destinadas a restaurar o aumentar la capacidad natural del cuerpo para acabar con la inflamación, que puede causar estragos si se prolonga.

Pero, ¿qué pasa si una gran parte de la investigación sobre SPM se basa en ciencia defectuosa?

El mes pasado, en un papel en Fronteras en Farmacología, un grupo internacional de 18 científicos, incluidos especialistas en análisis de lípidos, argumentó que los estudios que identifican estas moléculas en personas generalmente las detectan en niveles tan bajos que es poco probable que desempeñen un papel importante en la resolución de la inflamación. Los críticos también encontraron que la mayoría de los estudios de muestras humanas simplemente correlacionan los niveles de SPM con una fase durante el curso de la inflamación en forma de arco; los datos que prueban que los SPM realmente lo resuelven son débiles o inexistentes, argumentan los autores.

Los autores del artículo ofrecieron una crítica aún más condenatoria: los protocolos desarrollados por Serhan y sus colaboradores para detectar SPM en fluidos corporales o muestras de tejido no se ajustan a los estándares aceptados, dicen. Lo que se proporciona como prueba de SPM en muchos documentos en realidad debería interpretarse como mero «ruido», argumentan. “No se puede ignorar el hecho de que hay un número creciente de químicos analíticos que no pueden detectar estas cosas”, dice Nils Helge Schebb, catedrático de química alimentaria en la Universidad de Wuppertal y autor principal.

Incluso algunos científicos que no se unieron a la andanada han tenido problemas. El investigador de inmunología Derek Gilroy del University College London, quien ha colaborado con Serhan pero ahora está alejando su laboratorio de SPM, dice Ciencia ha tenido una «experiencia muy negativa trabajando con estas cosas y ha visto algunos datos que me hacen cuestionar si estas cosas son reales».

Las preocupaciones sobre los métodos de detección, Ciencia ha aprendido de varias fuentes, han impulsado investigaciones en la Facultad de Medicina de Harvard, la organización matriz del hospital de Serhan, y en la Universidad Queen Mary de Londres (QMUL), donde el farmacólogo molecular Jesmond Dalli, ex postdoctorado de Serhan, ahora estudia mediadores de lípidos.

Ninguna universidad confirmó las investigaciones a Ciencia. Las críticas en el fronteras Los comentarios “no son ciertos”, dijo Serhan en un correo electrónico. “De hecho, muchos otros han detectado SPM en muestras humanas”. Un solo artículo crítico comparado con miles de SPM “no es una comparación válida de los hechos. No me queda claro cuál es el objetivo de su ‘revisión’ porque está totalmente equivocado”.

“Estoy desconcertado”, agrega Mauro Perretti, inmunofarmacólogo de QMUL, que estudia las SPM independientemente de Dalli pero que también colabora con Serhan. “Los SPM existen, se han caracterizado de múltiples formas, se han sintetizado y están activos”. Los defensores de SPM también señalan que los estudios en animales y un ensayo en humanos ya han arrojado indicios de que las versiones sintéticas de las moléculas funcionan como se anuncia.

Buscando señales

Serhan ha estado estudiando la inflamación desde sus años de posdoctorado en el Instituto Karolinska. En 1984, descubrió un nuevo ácido graso producido por el cuerpo. Con el tiempo, él y sus colaboradores acumularon pruebas de que la molécula, a la que llamaron lipoxina, podía acabar con la inflamación. En ese momento, los investigadores creían que la inflamación simplemente se disipaba, como una multitud después de un evento. Serhan argumentó, en cambio, que la lipoxina y otras moléculas terminan activamente con la respuesta, como si la policía antidisturbios llegara para dispersar a la multitud. Desde entonces, su laboratorio y otros en todo el mundo han encontrado y caracterizado más de otros 20 tipos de bioquímicos basados ​​en lípidos que forman cuatro clases de SPM: lipoxinas, resolvinas, maresinas y protectinas.

Schebb comenzó a buscar SPM hace unos 6 años, pero tuvo problemas para detectarlos en muestras humanas. Visitó el laboratorio de Dalli en busca de consejo, pero dice que «no me enseñaron nada que me ayudara». Schebb pronto se enteró de que varios otros científicos también tenían problemas para detectar SPM y se volvió cada vez más escéptico con respecto a la investigación.

Entra Valerie O’Donnell, bioquímica de lípidos de la Universidad de Cardiff. Hace aproximadamente 3 años, al revisar artículos sobre SPM, O’Donnell notó algunas figuras de aspecto «extraño» que mostraban los resultados de la espectrometría de masas por cromatografía líquida (LCMS), que separa el contenido molecular de una muestra en iones con distintas masas moleculares, produciendo un gráfico llamado cromatograma. Se supone que estos diagramas muestran un pico nítido que representa una molécula detectada. Pero cuando O’Donnell observó imágenes de alta resolución de cromatogramas que supuestamente mostraban SPM, las cifras no parecían «datos reales», dice.

Consultó a Ian Blair y Garret FitzGerald, ambos de la Universidad de Pensilvania, y a Robert Murphy de la Universidad de Colorado, Denver, quienes también estudian los lípidos, y juntos analizaron otros artículos publicados de SPM. Encontraron al menos 70 documentos entre los grupos de investigación de Serhan y Dalli con cromatogramas que consideraron sospechosos.

Hicieron públicas algunas de sus críticas el año pasado. en un preimpresión publicado el 8 de diciembre de 2021, el mismo grupo junto con otros especialistas en análisis de lípidos destacó un artículo publicado por el grupo de Dalli en 2020 que identificó una lipoxina, una resolvina y una maresina en el suero de personas con artritis reumatoide temprana. El documento continuó sugiriendo que los SPM podrían usarse como biomarcadores para evaluar la respuesta de los pacientes a los medicamentos. Pero los críticos dijeron que Dalli no estaba estableciendo un límite de detección, un valor que representa la concentración medible más baja que brinda una alta confianza en la existencia de una molécula. En cambio, dicen, usó un método diferente que no cumplía con los estándares aceptados para detectar biomoléculas. Cuando O’Donnell y sus colegas aplicaron los criterios descritos en el artículo al metanol inerte y al líquido tampón, encontraron que indicaba la presencia de lípidos donde claramente no existía ninguno.

O’Donnell y sus colegas concluyeron que Serhan y Dalli a menudo parecían cuantificar los lípidos integrando lo que los críticos considerarían «ruido». “Nunca antes habíamos visto la cuantificación por espectrometría de masas realizada de esta manera”, dice Blair.

En una refutación publicada esta semana como preimpresión en bioRxiv, Dalli, Serhan y un colega defender sus métodos volviendo a analizar algunos de sus datos LCMS utilizando los criterios de límite de detección sugeridos en la preimpresión. El resultado confirma los resultados originales de su grupo, dice Dalli. Dalli también señala que un análisis de muestras en blanco en los instrumentos de espectrometría de masas de su laboratorio no arrojó señales falsas de SPM. Dalli canceló una entrevista después Ciencia se puso en contacto con QMUL sobre la disputa, pero respondió preguntas por correo electrónico y calificó las conclusiones del preprint como «incorrectas». Añadió: “Realmente no puedo entender por qué alguien sentiría que necesita llegar a estos extremos para atacarme a mí y a mis colegas”.

Sin resolución

Con el fronteras papel, los críticos ahora han ampliado su caso contra el trabajo de SPM. Pero si tienen razón sobre las fallas en los análisis, ¿cómo pasaron estos artículos la revisión por pares y se publicaron? FitzGerald dice que hay muy pocos expertos en espectrometría de masas de lípidos de baja abundancia. En consecuencia, los artículos presentados sobre SPM generalmente se envían solo a expertos en la enfermedad particular que se está estudiando, quienes no necesariamente comprenden las complejidades de la espectrometría de masas. Los críticos también señalan que las revistas prefieren publicar resultados positivos, no detecciones negativas.

Casi ninguno de los resultados positivos proviene de laboratorios sin vínculo con Serhan, dice FitzGerald, y solo un puñado de laboratorios, incluido el de Serhan, son responsables de la química analítica. “Estamos motivados para corregir la literatura”, dice FitzGerald, cuyas propias dudas sobre las SPM se remontan a 2015, cuando su grupo encontró no hay relación entre la inflamación y la formación de SPM en la orina o el plasma de voluntarios sanos. “Me convencí de que no había nada en esta historia, así que simplemente dejamos de trabajar en ella”, dice.

FitzGerald y los otros autores sobre el fronteras El artículo no argumenta que las lipoxinas, las resolvinas y otros SPM putativos no existen en absoluto. Algunos investigadores las han detectado en personas que padecen COVID-19 o shock séptico, por ejemplo. Pero no encuentran las señales en «la mayoría de las muestras biológicas», dice Schebb, ni ven pruebas convincentes de que resuelvan la inflamación.

Serhan responde que el hecho de que otros científicos tengan problemas para detectar la bioquímica en muestras humanas no los hace irrelevantes. “Estos mediadores se fabrican en el entorno local y cuando salen a la sangre o la orina ya están saliendo”. No hay ninguna razón por la que existan en tales muestras en niveles altos, dice.

No es sólo un debate académico. Los estudios en animales que indican que los SPM pueden calmar la inflamación están allanando el camino hacia las pruebas clínicas en personas. Un ensayo de fase 1 de un enjuague bucal a base de lipoxina publicado el año pasado indicó que el fármaco era seguro en personas con enfermedad periodontal y también mostró algunos indicios de eficacia. Farmacéuticos Tetis está planeando ensayos de una resolvina sintética para casos de enfermedad inflamatoria intestinal y cáncer. Otras dos empresas de biotecnología, Terapéutica OSE y ResoTher Pharma, tienen medicamentos basados ​​en SPM en sus proyectos. (Varias de las fuentes citadas en este artículo, incluidos Serhan, Dalli y los críticos, están involucradas en el desarrollo comercial de SPM o reciben financiamiento de compañías que desarrollan otros tipos de lípidos antiinflamatorios).

Un ensayo de fase 1 único diseñado para mostrar la seguridad no prueba nada sobre la eficacia, dice FitzGerald. Pero, admite, «es posible que estas entidades químicas administradas en altas concentraciones puedan modular la respuesta inflamatoria». Incluso si los SPM no resuelven la inflamación de forma natural, puede que no importe para los desarrolladores de fármacos si las versiones sintéticas todavía lo hacen.

Serhan se mantiene firme: “He tenido una confirmación independiente de todo el trabajo. Las personas pueden comprar SPM sintéticos de varias compañías, pueden usarlos para detección o estudios funcionales. Por eso hay miles de publicaciones. Si estuviera tratando de engañar a las personas, no creo que vea resultados positivos en un ensayo clínico”.

Los científicos de ambos campos están programados para dar charlas en un taller a fines de junio. Pero nadie espera una solución fácil a esta disputa tan inflamada.