Los compuestos derivados de la marihuana podrían revertir las sobredosis de opioides

Ha habido un impulso reciente en los EE. UU. para hacer que la naloxona, un antídoto opioide de acción rápida, esté disponible sin receta. Este medicamento ha salvado vidas, pero es menos efectivo contra los poderosos opioides sintéticos, como el fentanilo. En un giro interesante, los investigadores ahora están considerando el cannabidiol (CBD), un componente de la marihuana, como una posible alternativa al popular antídoto. Hoy, un equipo informa compuestos basados ​​en CBD que reducen la unión de fentanilo y aumentan los efectos de la naloxona.

Los investigadores presentarán sus resultados en la reunión de primavera de la American Chemical Society (ACS). ACS Spring 2023 es una reunión híbrida que se lleva a cabo virtualmente y en persona del 26 al 30 de marzo.

«Los compuestos del tipo fentanilo representan más del 80 % de las muertes por sobredosis de opiáceos, y estos compuestos no van a desaparecer; es una tentación económica demasiado grande para los traficantes», dice Alex Straiker, Ph.D., coautor del proyecto. investigador principal. «Dado que la naloxona es el único fármaco disponible para revertir las sobredosis, creo que tiene sentido buscar alternativas».

Una nueva opción podría tomar una de dos formas, según Michael VanNieuwenhze, Ph.D., el otro co-investigador principal del proyecto.

«Idealmente, nos gustaría descubrir un reemplazo más potente para la naloxona», dice VanNieuwenhze. «Sin embargo, encontrar algo que funcione de forma sinérgica con él, reduciendo la cantidad necesaria para tratar una sobredosis, también sería un éxito».

Jessica Gudorf, estudiante de posgrado en el grupo de VanNieuwenhze, presenta el trabajo en la reunión. Todos los investigadores están en la Universidad de Indiana Bloomington.

Los opioides son una clase de compuestos que se prescriben para tratar el dolor y, a veces, se venden ilegalmente. Si se toman en exceso, las drogas pueden interferir con la respiración, haciéndolas potencialmente letales. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. estiman que más de medio millón de personas murieron por sobredosis de opioides entre 1999 y 2020. Esa cifra sigue aumentando.

En comparación con otros compuestos de esta clase, como la heroína o la morfina, el fentanilo y sus otros parientes sintéticos se unen más estrechamente a los receptores de opioides en el cerebro. La naloxona revierte una sobredosis compitiendo con las moléculas del fármaco por los mismos sitios de unión en los receptores. Pero debido a que el fentanilo se une tan fácilmente, tiene una ventaja sobre la naloxona, y la creciente evidencia sugiere que revertir este tipo de sobredosis puede requerir múltiples dosis del antídoto.

En este punto, los investigadores han estudiado exhaustivamente la estrategia que sigue la naloxona, pero aún tienen que encontrar alguna forma de mejorar su rendimiento, dice Gudorf. «Nuestro trabajo abre la puerta a la fabricación de nuevos bloqueadores que funcionan a través de un mecanismo diferente», explica.

Investigaciones anteriores que sugerían que el CBD puede interferir con la unión de opioides inspiraron el esfuerzo actual. En una investigación publicada en 2006, un grupo con sede en Alemania concluyó que el CBD obstaculizaba indirectamente la unión de opioides al alterar la forma del receptor. Cuando se usó con naloxona, descubrieron que el CBD aceleraba el efecto del medicamento, lo que obligaba a los receptores a liberar opioides.

Para aumentar estos efectos, Gudorf alteró la estructura del CBD para generar derivados. Taryn Bosquez-Berger, estudiante de posgrado en el grupo de Straiker, probó estos nuevos compuestos en células con una sustancia llamada DAMGO, un opioide que se usa solo en estudios de laboratorio. Para medir su éxito, supervisó una señal molecular que disminuye cuando se une este tipo de fármaco. Armada con los comentarios de estos experimentos, Gudorf perfeccionó las estructuras que generó.

Al final, redujeron el campo a 15, que probaron en concentraciones variables contra fentanilo, con y sin naloxona. Varios derivados podrían reducir la unión de fentanilo incluso en lo que Bosquez-Berger describió como concentraciones «increíblemente bajas», mientras que también superaban el rendimiento de bloqueo de opioides de la naloxona. Dos de estos también mostraron un efecto sinérgico cuando se combinaron con el antídoto.

Desde entonces, el equipo ha comenzado a probar los derivados más exitosos en ratones. En estos experimentos, están investigando si estos compuestos alteran los comportamientos asociados con la toma de fentanilo.

«Esperamos que nuestro enfoque conduzca al nacimiento de nuevas terapias que, en manos del personal de emergencia, podrían salvar aún más vidas», dice Bosquez-Berger.