Los científicos utilizan modelos de miniriñones para identificar fármacos potenciales para la enfermedad renal poliquística

En un nuevo estudio en Célula Célula Madrelos científicos del laboratorio de la USC de Andy McMahon generaron estructuras simples similares a los riñones llamadas organoides y las usaron para identificar medicamentos potenciales para tratar la enfermedad renal poliquística de inicio en adultos.

La enfermedad renal poliquística de inicio en adultos, que afecta a 8 millones de pacientes en todo el mundo, sigue lo que se conoce como un patrón de herencia «autosómico dominante», lo que significa que la enfermedad se desarrolla cuando una persona hereda una mala copia del gen. PKD1 o PKD2, y también se pierde la actividad de la segunda copia buena. La poliquistosis renal autosómica dominante (ADPKD, por sus siglas en inglés) causa grandes quistes llenos de líquido en muchas regiones del riñón, lo que provoca la pérdida de la función renal y otras complicaciones potencialmente mortales que afectan el hígado, el páncreas y el corazón. Tolvaptan, el único fármaco aprobado por la FDA para tratar la ADPKD, retarda pero no bloquea la progresión de la enfermedad y solo funciona en un subconjunto de quistes compuestos por un tipo particular de células renales.

Para acelerar la búsqueda de nuevos tratamientos para la ADPKD, los primeros autores Tracy Tran, Cheng (Jack) Song y sus colegas comenzaron con células madre pluripotentes humanas, que tienen la capacidad de multiplicarse para producir más células madre o diferenciarse en muchos tipos diferentes de células especializadas. Usaron estas células madre pluripotentes para hacer crecer organoides que consisten en una o dos estructuras que se asemejan a las unidades de filtración del riñón, conocidas como nefronas.

«Estos organoides son simples, reproducibles, escalables y rentables», dijo el profesor McMahon, autor principal del estudio, presidente del Departamento de Biología de Células Madre y Medicina Regenerativa, y director del Eli and Edythe Broad Center for Regenerative. Medicina e Investigación con Células Madre en la USC. «Lo que es más importante, los organoides pueden recapitular de manera consistente los aspectos clave del desarrollo normal del riñón humano, así como la formación de quistes en la ADPKD».

Los científicos demostraron que los organoides contenían muchos de los precursores celulares y firmas genéticas necesarias para construir el riñón durante el desarrollo embrionario. Cuando se implantaron en un ratón, las estructuras similares a nefronas de los organoides comenzaron a desarrollar vasculatura e incluso alcanzaron una capacidad limitada para filtrar desechos, una de las funciones más importantes del riñón.

Para hacer que los organoides sean útiles para estudiar ADPKD, los científicos utilizaron la edición de genes CRISPR/Cas9 para inactivar PKD1 o PKD2. Como se anticipó, los organoides editados genéticamente comenzaron a formar quistes, que finalmente se separaron y crecieron hasta centímetros de diámetro.

Luego, los científicos realizaron la primera pantalla utilizando organoides humanos editados genéticamente para identificar posibles fármacos terapéuticos para la ADPKD, centrándose en una colección de inhibidores de enzimas para brindar una visión amplia de los mecanismos celulares que controlan la formación de quistes.

«Nuestros organoides demostraron ser muy útiles para identificar candidatos a fármacos terapéuticos que merezcan más estudios para el tratamiento de la ADPKD», dijo Song, quien es becario posdoctoral de Amgen en el laboratorio McMahon.

Después de probar una colección de 247 compuestos inhibidores de enzimas en los organoides, los científicos encontraron nueve que inhibían el crecimiento de los quistes, sin detener el crecimiento general de los organoides. Un compuesto, la quinazolina, fue particularmente eficaz.

«En el futuro, los organoides se convertirán en una herramienta cada vez más poderosa para modelar y comprender las enfermedades humanas, identificar posibles tratamientos y, finalmente, proporcionar trasplantes para reemplazar la función de los órganos de los pacientes», dijo Tran, quien realizó la investigación como Ph.D. estudiante en el Laboratorio McMahon, y actualmente es estudiante de posdoctorado en UCLA.

Otros coautores son Trang Nguyen, Shun-Yang Cheng, Jill A. McMahon, Rui Yang, Qiuyu Guo, Balint Der y Nils O. Lindström de la USC, y Daniel C.-H. Lin en Amgen.