Científicos de los Institutos Nacionales de Salud y el Hospital General de Massachusetts en Boston han descubierto un nuevo enfoque potencial contra el cáncer de hígado que podría conducir al desarrollo de una nueva clase de medicamentos contra el cáncer. En una serie de experimentos en células y ratones, los investigadores encontraron que una enzima producida en las células de cáncer de hígado podría convertir un grupo de compuestos en medicamentos contra el cáncer, matando células y reduciendo enfermedades en animales.
Los investigadores sugieren que esta enzima podría convertirse en un objetivo potencial para el desarrollo de nuevos medicamentos contra el cáncer de hígado y quizás también contra otros tipos de cáncer y enfermedades.
«Encontramos una molécula que mata las células en un cáncer de hígado raro de una manera única», dijo el científico traslacional Matthew Hall, Ph.D., uno de los líderes del trabajo en el Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales (NCATS) de los NIH. «Surgió de un examen para encontrar moléculas que matan selectivamente las células de cáncer de hígado humano. Tomó mucho trabajo descubrir que la molécula es convertida por una enzima en estas células de cáncer de hígado, creando un fármaco anticancerígeno tóxico».
Hall, Nabeel Bardeesy, Ph.D., especialista en cáncer de hígado en el Hospital General de Massachusetts y sus colegas informaron sus resultados el 13 de marzo en Cáncer de naturaleza .
El hallazgo proviene de una colaboración entre el Hospital General de Massachusetts y los investigadores de NCATS. Bardeesy originalmente estaba estudiando el colangiocarcinoma, un tipo de cáncer de hígado que afecta el conducto biliar. El cáncer se caracteriza por mutaciones en la enzima IDH1. El equipo de Bardeesy quería encontrar compuestos y medicamentos que pudieran ser efectivos contra la mutación IDH1. A través de una colaboración con NCATS, Hall y otros científicos de NCATS probaron rápidamente miles de medicamentos aprobados y agentes experimentales contra el cáncer para determinar su eficacia en la eliminación de células de colangiocarcinoma, con IDH1 como objetivo.
Descubrieron que varias moléculas, incluida una llamada YC-1, podrían matar las células cancerosas. Sin embargo, cuando observaron cómo funcionaba YC-1, descubrieron que el compuesto no estaba afectando la mutación IDH1.
Los investigadores de Massachusetts demostraron que las células de cáncer de hígado producían una enzima, SULT1A1. La enzima activó el compuesto YC-1, haciéndolo tóxico para las células tumorales en cultivos de células cancerosas y modelos de cáncer de hígado en ratones. En los modelos animales tratados con YC-1, los tumores hepáticos tenían un crecimiento reducido o se encogían. Por el contrario, los investigadores no encontraron cambios en los tumores tratados con YC-1 en animales con células cancerosas que carecían de la enzima.
Los investigadores examinaron otras bases de datos de resultados de detección de fármacos en bibliotecas de compuestos y fármacos para hacer coincidir la actividad del fármaco con la actividad de SULT1A1. También observaron una gran base de datos del Instituto Nacional del Cáncer de compuestos anticancerígenos en busca de posibilidades adicionales para probar su actividad con la enzima.
Identificaron varias clases de compuestos que dependían de SULT1A1 para su actividad de eliminación de tumores. Usando métodos computacionales, predijeron otros compuestos que probablemente también dependían de SULT1A1.
«Una vez que encontramos YC-1 activado por SULT1A1, nos llevó a preguntar: ‘¿Qué otros compuestos son activos y pueden matar células por el mismo mecanismo?'», dijo Hall. «¿Podemos identificar otros compuestos que se estaban desarrollando y demostrar que eran también activo debido a la activación de SULT1A1? La respuesta fue sí. Encontramos otros compuestos con el mismo mecanismo de acción que YC-1».
Los científicos sugieren que estos hallazgos tienen implicaciones más amplias para el desarrollo de nuevos medicamentos contra el cáncer. «Creemos que estas moléculas tienen el potencial de ser una clase sin explotar de medicamentos contra el cáncer que dependen de SULT1A1 para su actividad contra los tumores», dijo Bardeesy.
Los investigadores ven a YC-1 y moléculas similares como prototipos para desarrollar compuestos que podrían ser efectivos contra proteínas importantes en las células. La modificación de diferentes partes de estas moléculas podría hacerlas más específicas para tales proteínas. Los investigadores apuntan a la creación de un «juego de herramientas de moléculas activadas por SULT1A1» que podría afectar a muchos objetivos diferentes.
Tal conjunto de herramientas se compone de cientos de moléculas conocidas. En teoría, el conjunto de herramientas cubre muchos tipos de enzimas, llamadas sulfotransferasas, que están activas en diferentes tejidos del cuerpo. Por ejemplo, además de SULT1A1, la sulfotransferasa humana SULT4A1 está activa en el cerebro. Puede activar un subconjunto de las moléculas en el juego de herramientas. Esto podría ser útil en el desarrollo de medicamentos específicos para el cáncer de cerebro.
«Sabíamos que ya se habían identificado medicamentos dependientes de SULT1A1», dijo Bardeesy. «Nuestros resultados sugieren que podría haber otros compuestos dependientes de SULT1A1 con rangos de objetivos diferentes. La identificación de dichos compuestos y objetivos en las células podría tener implicaciones potenciales para el desarrollo de otros tipos de moléculas pequeñas y medicamentos, no solo limitados a estos cánceres. Esto podría convertirse en un nuevo enfoque para algunas enfermedades».
Más información:
Lei Shi et al, la sulfonación de alquiladores dependiente de SULT1A1 es una vulnerabilidad dependiente del linaje de los cánceres de hígado, Cáncer de naturaleza(2023). DOI: 10.1038/s43018-023-00523-0
Citación: Los científicos revelan un posible nuevo enfoque para tratar el cáncer de hígado (13 de marzo de 2023) consultado el 13 de marzo de 2023 de https://medicalxpress.com/news/2023-03-scientists-reveal-potential-approach-liver.html
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