La esperanza de vida humana está relacionada con el envejecimiento de nuestras células individuales. Hace tres años, un grupo de investigadores de la Universidad de California en San Diego descifró los mecanismos esenciales detrás del proceso de envejecimiento. Después de identificar dos direcciones distintas que siguen las células durante el envejecimiento, los investigadores manipularon genéticamente estos procesos para extender la vida útil de las células.
Como se describe el 28 de abril de 2023 en Ciencia, ahora han ampliado esta investigación utilizando biología sintética para diseñar una solución que evita que las células alcancen sus niveles normales de deterioro asociados con el envejecimiento. Las células, incluidas las de levadura, plantas, animales y humanos, contienen circuitos reguladores de genes que son responsables de muchas funciones fisiológicas, incluido el envejecimiento.
«Estos circuitos genéticos pueden funcionar como nuestros circuitos eléctricos domésticos que controlan dispositivos como electrodomésticos y automóviles», dijo la profesora Nan Hao del Departamento de Biología Molecular de la Facultad de Ciencias Biológicas, autora principal del estudio y codirectora de la Universidad de California en San Diego. Instituto de Biología Sintética.
Sin embargo, el grupo de la Universidad de California en San Diego descubrió que, bajo el control de un circuito regulador de genes central, las células no necesariamente envejecen de la misma manera. Imagine un automóvil que envejece a medida que el motor se deteriora o la transmisión se desgasta, pero no ambas cosas al mismo tiempo. El equipo de UC San Diego imaginó un «proceso de envejecimiento inteligente» que prolonga la longevidad celular mediante el deterioro cíclico de un mecanismo de envejecimiento a otro.
En el nuevo estudio, los investigadores reconfiguraron genéticamente el circuito que controla el envejecimiento celular. A partir de su función normal de funcionar como un interruptor de palanca, diseñaron un ciclo de retroalimentación negativa para detener el proceso de envejecimiento. El circuito reconectado funciona como un dispositivo similar a un reloj, llamado oscilador de genes, que impulsa a la célula a cambiar periódicamente entre dos estados «envejecidos» perjudiciales, evitando un compromiso prolongado con cualquiera de ellos y, por lo tanto, ralentizando la degeneración de la célula.
Estos avances dieron como resultado una vida celular dramáticamente extendida, estableciendo un nuevo récord para la extensión de la vida a través de intervenciones genéticas y químicas.
Como suelen hacer los ingenieros eléctricos, los investigadores de este estudio utilizaron primero simulaciones por computadora de cómo funciona el circuito de envejecimiento del núcleo. Esto les ayudó a diseñar y probar ideas antes de construir o modificar el circuito en la celda. Este enfoque tiene la ventaja de ahorrar tiempo y recursos para identificar estrategias eficaces de prolongación de la vida, en comparación con las estrategias genéticas más tradicionales.
«Esta es la primera vez que se utilizaron principios de ingeniería y biología sintética guiados por computadora para rediseñar racionalmente los circuitos genéticos y reprogramar el proceso de envejecimiento para promover la longevidad de manera efectiva», dijo Hao.
Hace varios años, el equipo de investigación multidisciplinario de UC San Diego comenzó a estudiar los mecanismos detrás del envejecimiento celular, un proceso biológico complejo que subyace en la longevidad humana y muchas enfermedades. Descubrieron que las células siguen una cascada de cambios moleculares a lo largo de toda su vida hasta que finalmente se degeneran y mueren. Pero notaron que las células del mismo material genético y dentro del mismo entorno pueden viajar a lo largo de distintas rutas de envejecimiento. Aproximadamente la mitad de las células envejecen a través de una disminución gradual de la estabilidad del ADN, donde se almacena la información genética. La otra mitad envejece siguiendo un camino ligado al declive de las mitocondrias, las unidades de producción de energía de las células.
El nuevo logro de la biología sintética tiene el potencial de reconfigurar los enfoques científicos para el retraso del envejecimiento. A diferencia de numerosos intentos químicos y genéticos de forzar a las células a estados artificiales de «juventud», la nueva investigación proporciona evidencia de que es posible ralentizar el tictac del reloj del envejecimiento al evitar activamente que las células se comprometan con un camino predestinado de declive y muerte. y los osciladores de genes similares a relojes podrían ser un sistema universal para lograrlo.
«Nuestros resultados establecen una conexión entre la arquitectura de la red de genes y la longevidad celular que podría conducir a circuitos de genes diseñados racionalmente que retrasan el envejecimiento», señalan los investigadores en su estudio.
Durante su investigación, el equipo estudió Saccharomyces cerevisiae células de levadura como modelo para el envejecimiento de las células humanas. Desarrollaron y emplearon microfluidos y microscopía de lapso de tiempo para rastrear los procesos de envejecimiento a lo largo de la vida útil de la célula.
En el estudio actual, las células de levadura que se reconfiguraron sintéticamente y envejecieron bajo la dirección del dispositivo oscilador sintético dieron como resultado un aumento del 82 % en la vida útil en comparación con las células de control que envejecieron en circunstancias normales. Los resultados revelaron «la extensión de la vida útil más pronunciada en la levadura que hemos observado con perturbaciones genéticas», señalaron.
«Nuestras células osciladoras viven más que cualquiera de las cepas más longevas identificadas previamente por pantallas genéticas imparciales», dijo Hao.
«Nuestro trabajo representa un ejemplo de prueba de concepto, que demuestra la aplicación exitosa de la biología sintética para reprogramar el proceso de envejecimiento celular», escribieron los autores, «y puede sentar las bases para diseñar circuitos de genes sintéticos para promover de manera efectiva la longevidad en organismos más complejos». .»
Actualmente, el equipo está ampliando su investigación al envejecimiento de diversos tipos de células humanas, incluidas las células madre y las neuronas.
