A medida que aumenta el entusiasmo por un nuevo anticuerpo experimental que parece retardar el deterioro cognitivo en algunos pacientes con Alzheimer, una tercera muerte relacionada con el fármaco durante su prueba clínica puede aumentar las preocupaciones sobre su seguridad. Ciencias ha obtenido registros médicos que muestran que una mujer de Florida de 79 años que participaba en un ensayo en curso del anticuerpo murió a mediados de septiembre después de experimentar una gran inflamación y sangrado cerebral, así como convulsiones. Múltiples neurocientíficos que revisaron los registros en CienciasLa solicitud de cree que su muerte probablemente fue causada por el anticuerpo, lecanemab.
«La inflamación del cerebro y las microhemorragias… podrían ser un efecto secundario grave del medicamento del estudio», y deberían ser evaluados por los investigadores del ensayo, dice Ellis van Etten, neurocientífico y neurólogo de la Universidad de Leiden.
El patrocinador del ensayo clínico, la biotecnológica japonesa Eisai Co., no divulgó la muerte en una importante reunión sobre el Alzheimer el mes pasado, donde detalló los datos del ensayo de fase 3 de lecanemab. La muerte se produjo en una extensión de ese ensayo, pero algunos científicos dicen que aún debería haberse señalado en la conferencia. “El fracaso de Eisai y [lecanemab codeveloper] Que Biogen divulgue este caso… es preocupante y socava mi confianza en que los datos de seguridad informados están completos”, dice el neurólogo y neurocientífico de la Universidad de Vanderbilt, Matthew Schrag, quien también revisó los registros de la mujer.
La muerte recientemente revelada se suma a otros informes de hemorragia cerebral grave e inflamación en el ensayo clínico central y otras dos muertes en la fase de extensión: la primero reportado por ESTADO y el segundo por Ciencias— que algunos científicos han relacionado con lecanemab.
Eisai, que atribuyó las muertes y lesiones cerebrales anteriores a factores no relacionados con lecanemab, se negó a comentar sobre la muerte de la mujer de Florida, citando preocupaciones sobre la privacidad de los pacientes. “Todos los eventos graves, incluidas las muertes, se informan a Eisai y se consideran en nuestra evaluación del estudio”, dijo un portavoz de la compañía en una declaración escrita a Ciencias. “Esta información se proporciona a la FDA [Food and Drug Administration] y otras autoridades reguladoras”, así como juntas de revisión independientes para el estudio.
El portavoz agregó que la edad y la condición médica de los participantes del ensayo deben tenerse en cuenta al evaluar una muerte. La mujer de Florida, sin embargo, no tenía problemas de salud evidentes, aparte de los signos de la enfermedad de Alzheimer temprana, según sus registros médicos.
Eisai ha informado de 13 muertes en el ensayo clínico central, en el que participaron unas 1800 personas. Se esperan muertes dada la edad y la salud de la población del estudio, y la compañía dice que las cifras fueron similares en los grupos que recibieron lecanemab y el placebo. Pero no ha hecho públicos los detalles de cada muerte, por lo que en la mayoría de los casos los científicos no han podido evaluar de forma independiente si el lecanemab contribuyó a las muertes.
Lecanemab es uno de varios medicamentos experimentales para el Alzheimer que se dirigen a la beta amiloide, la proteína que se acumula en el cerebro de las personas con la enfermedad. Muchos en el campo creen que es responsable de la muerte de las células cerebrales que roba la memoria de las personas y finalmente las mata, aunque también se encuentran depósitos de la proteína en los cerebros de personas sanas.
Los anticuerpos buscadores de amiloide a menudo causan hinchazón y sangrado cerebral, una condición conocida como anomalías en las imágenes relacionadas con el amiloide (ARIA) porque se diagnostica a través de imágenes cerebrales. «Necesitamos un cambio de nombre… porque estas no son solo anomalías en las imágenes, como ilustra este caso», dice el neurólogo y neurocientífico de la Universidad de Boston, Andreas Charidimou, quien examinó los registros de la mujer en busca de Ciencias. “Es un síndrome clínico real, que puede ser fatal”.
Aunque lecanemab se dirige a una versión soluble de beta amiloide, también se une a las “placas” extracelulares de beta amiloide, consideradas un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer. Aproximadamente la mitad de los pacientes de Alzheimer tienen una afección llamada angiopatía amiloide cerebral (CAA), en la que las placas de beta amiloide reemplazan el músculo liso de las paredes de los vasos sanguíneos. Cuando los anticuerpos como el lecanemab eliminan esas placas, los vasos sanguíneos pueden inflamarse y debilitarse, lo que aumenta la susceptibilidad de una persona a ARIA.
En las dos muertes anteriores relacionadas con lecanemab, los neurólogos dicen que el uso de anticoagulantes por parte de los pacientes empeoró la inflamación y el sangrado cerebral. A la mujer de Florida se le administró un ciclo mínimo del anticoagulante heparina después de ser hospitalizada, pero varios neurólogos lo descartaron como un factor que contribuyó a sus problemas repentinos y finalmente a su muerte.
No está claro si la mujer recibió infusiones del anticuerpo o un placebo durante el ensayo central de 18 meses. Pero recibió el medicamento durante 6 semanas en la fase de extensión, en la que cualquier participante puede optar por el tratamiento. Antes de que comenzara el ensayo de extensión, un escáner cerebral reveló signos de algunas microhemorragias, pero no eran lo suficientemente graves como para descartarla del ensayo.
Una de las hijas de la mujer de Florida entregó los documentos médicos a Ciencias y autorizó su revisión por otros. Para proteger la privacidad de la familia, Ciencias está ocultando los nombres de la paciente, la hija, una amiga que ayudó a la mujer durante el estudio y el sitio del ensayo clínico donde la paciente recibió lecanemab.
Un caso de libro de texto
La amiga de la mujer describió una serie de eventos desgarradores que comenzaron con la primera infusión del anticuerpo a la paciente como parte de la prueba de extensión, en agosto. “Estaba tan cansada. Ella… no se levantó de la cama durante 2 días más que para comer un yogur o ir al baño”, dice la amiga. Un par de semanas más tarde, después de la segunda infusión, la mujer se quejó de fuertes dolores de cabeza, “no podía completar oraciones” y se sentía cada vez más confundida con los asuntos cotidianos, recuerda su amiga.
En un restaurante el 14 de septiembre, la mujer experimentó lo que parecía ser un derrame cerebral. La llevaron de urgencia al hospital, donde su amiga informó a los médicos que la mujer estaba tomando el fármaco experimental. Comenzaron las convulsiones, lo que provocó que se agitara los brazos y las piernas, lo que requirió restricciones para su seguridad.
Los escáneres cerebrales mostraron docenas de áreas de sangrado e inflamación cerebral tan extensas que los pliegues característicos de la corteza cerebral estaban «fusionados y aplastados» en partes sustanciales de su cerebro, dice Charidimou. Él lo llama «un caso de libro de texto de ARIA severa, tanto la presentación clínica como las manifestaciones de imagen». Dada la ausencia de otras posibles causas de daño cerebral indicadas en los registros médicos, agrega, es casi seguro que el lecanemab fue el culpable.
Los registros del hospital muestran que el investigador del sitio del ensayo clínico, contactado después de que la mujer fue hospitalizada, sospechó ARIA e instó al tratamiento con esteroides, que los médicos probaron sin un beneficio significativo. Comenzó a padecer insuficiencia multiorgánica y neumonía, falleciendo a los 5 días de ser ingresada.
“La paciente tenía una gran inflamación en el cerebro con algunas pequeñas áreas de sangrado que le provocaron una convulsión y finalmente la muerte”, dice Schrag, especialista en CAA. «Estoy seguro de que esto fue un efecto secundario de lecanemab».
Eric Smith, un neurólogo de la Universidad de Calgary que también revisó los materiales del caso, está de acuerdo en que la droga probablemente causó la muerte. Previamente fue consultor del socio de Eisai, Biogen, y fue investigador del otro fármaco antiamiloide de las dos empresas, aducanumab (comercializado como Aduhelm), que obtuvo la aprobación de comercialización de la FDA el año pasado.
La familia organizó una autopsia, que podría confirmar que la mujer tenía CAA y aclarar el papel del anticuerpo en su muerte, pero no se ha completado, dice la hija. El portavoz de Eisai dijo que la compañía “es exhaustiva y proactiva” en sus esfuerzos por obtener cualquier información de seguridad, incluidos los resultados de la autopsia de los participantes del ensayo.
Falta de consenso
Las muertes relacionadas con el anticuerpo ensombrecen los resultados de ensayos recientes que se consideran en gran medida esperanzadores. Eisai ha informado que lecanemab redujo la tasa de deterioro cognitivo entre los pacientes con Alzheimer temprano en un promedio del 27 % durante 18 meses, un efecto estadísticamente significativo. Los neurólogos difieren sobre si ese beneficio sería perceptible para muchos pacientes o cuidadores, y algunos grandes subgrupos en el ensayo, incluidas mujeres y personas menores de 65 años, no se beneficiaron hasta un umbral estadísticamente significativo.
Aún así, el ensayo representó los resultados más favorables para cualquier terapia antiamiloide hasta el momento y ha provocado llamados de algunos científicos y grupos de pacientes de Alzheimer para que la FDA dé luz verde rápidamente al medicamento.
A principios de este mes, un lecanemab “declaración de consenso”, cuyos firmantes iniciales trabajaron como consultores de Eisai o Biogen o realizaron investigaciones para el reciente ensayo de lecanemab, comenzaron a circular en línea. Casi la mitad de los más de 200 científicos o médicos que habían firmado la declaración al 20 de diciembre son consultores recientes o beneficiarios de una o ambas empresas, Ciencias ha determinado. (Algunos, pero no todos, revelaron un conflicto de intereses).
El documento describe a lecanemab como un «cambio de juego fundamental» para la enfermedad y pide su aprobación y «ninguna barrera» para la disponibilidad generalizada del anticuerpo. Señala posibles problemas de seguridad asociados con ARIA, pero no menciona las muertes y lesiones cerebrales graves que algunos han relacionado con la droga. Se espera que la FDA decida sobre la aprobación de lecanemab y si requiere advertencias o precauciones para los prescriptores antes del 6 de enero de 2023.
Smith, que no ha firmado la carta pro-lecanemab, reconoce que las personas con alzhéimer temprano podrían considerar que la posibilidad de beneficios cognitivos incluso muy modestos vale la pena el riesgo de casos debilitantes de ARIA o incluso resultados fatales. Pero él piensa que cualquier aprobación de la FDA debería venir con advertencias.
Un paciente de Alzheimer que recibe lecanemab requeriría hasta cinco resonancias magnéticas al año para controlar adecuadamente la ARIA, dice, y se necesitaría un amplio programa de educación para garantizar que los médicos fuera de los principales centros médicos puedan reconocer los problemas encontrados en los escáneres cerebrales. Smith también pide a la FDA que exija un registro que registre los problemas relacionados con ARIA si aprueba lecanemab.
El portavoz de Eisai dijo que si se aprueba el lecanemab, la compañía trabajaría con la FDA para garantizar que los médicos y los pacientes “entiendan cómo controlar al paciente para detectar efectos secundarios, como ARIA”, y agregó que “para muchos pacientes, los beneficios superarán los riesgos. ”
Esta historia fue apoyada por el Ciencias Fondo para Reportajes de Investigación.
