Los científicos iluminan el mecanismo del objetivo farmacológico común

Aproximadamente un tercio de todos los medicamentos aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. se dirigen a una gran familia de biomoléculas, conocidas como receptores acoplados a proteínas G (GPCR), cuyo trabajo es desencadenar respuestas celulares a estímulos extracelulares. Existen más de 800 tipos diferentes de GPCR en el cuerpo humano y desempeñan un papel en la patobiología y el tratamiento de innumerables afecciones médicas, como el cáncer, la diabetes tipo 2, la obesidad, los trastornos del sueño, la esquizofrenia y la depresión.

Ahora, un equipo interdisciplinario de investigadores ha obtenido nuevos conocimientos sobre la forma en que funcionan los GPCR, un paso hacia el desarrollo de medicamentos mejorados con menos efectos secundarios.

«Los medicamentos que se dirigen a los GPCR se usan para tratar una amplia variedad de trastornos en medicina (enfermedad cardíaca, enfermedad pulmonar, trastornos del sueño y neuropsiquiátricos) y los GPCR también son responsables del olfato, el gusto y la visión», dice el autor principal Jonathan A. Javitch. , MD, Ph.D., Profesor Lieber de Terapéutica Experimental en Psiquiatría en el Colegio de Médicos y Cirujanos Vagelos de la Universidad de Columbia y jefe de terapia molecular en el Instituto Psiquiátrico del Estado de Nueva York.

Pero como muchas terapias, los medicamentos que se dirigen a los GPCR a menudo tienen efectos secundarios, algunos de los cuales pueden ser graves. Por ejemplo, los medicamentos que se dirigen a un grupo de GPCR llamados receptores opioides son muy efectivos para tratar el dolor, pero también tienen efectos secundarios peligrosos, como dificultad respiratoria y estreñimiento. Por el momento, estos compuestos no pueden dirigirse a la vía de señalización que alivia el dolor sin activar también las vías respiratorias e intestinales.

«En nuestro estudio, utilizamos una metodología que nos permite investigar con un detalle sin precedentes cómo los GPCR estimulados por fármacos activan la β-arrestina, una proteína involucrada tanto en la terminación de algunas señales como en la mediación de otras», dice Wesley B. Asher, Ph.D., co-primer autor y profesor asistente de neurobiología clínica en el Departamento de Psiquiatría de Columbia, «con el objetivo final de permitir el desarrollo de compuestos específicos de vías».

El estudio, publicado el 27 de abril en la revista Celúla, implicó el uso de una técnica de vanguardia llamada imagen de transferencia de energía de resonancia de fluorescencia de molécula única (smFRET). La técnica, avanzada por el coautor principal Scott C. Blanchard, Ph.D., del St. Jude Children’s Research Hospital, captura los movimientos dentro de los sistemas de proteínas individuales con un detalle incomparable. Dado que el método visualiza los cambios estructurales de proteínas individuales en tiempo real, permite obtener información que otros enfoques tradicionales oscurecen y que promedian un gran número de proteínas en una muestra.

Con smFRET, el equipo decidió probar el receptor beta-adrenérgico, un GPCR prototípico ampliamente relevante para muchas áreas diferentes de la biología. La unión de fármacos u hormonas endógenas a los receptores beta-adrenérgicos u otros GCPR en la membrana exterior de la célula genera señales en el interior de la célula que están mediadas por la activación de las proteínas G. Pero la unión de otro tipo de proteína, las β-arrestinas, termina esta señalización y puede activar otras vías aguas abajo, deseadas o no deseadas.

Al observar el proceso de activación de la β-arrestina por un receptor beta-adrenérgico, los investigadores descubrieron nuevos detalles sobre cómo las β-arrestinas interactúan con los GPCR y son activadas por ellos, procesos que requieren la liberación de la autoinhibición de ambas proteínas.

En última instancia, los hallazgos podrían ayudar a identificar fármacos mejorados que, al modular la unión y/o la activación de la β-arrestina a los GPCR, afecten vías específicas y no otras.

Los resultados del estudio también respaldan la «hipótesis del código de barras», que establece que diferentes patrones de fosforilación o «códigos de barras» dentro de los receptores pueden conducir a diferentes patrones de activación de la β-arrestina, lo que a su vez dicta los resultados de la señalización posterior.

Los científicos esperan que una mejor comprensión de la relación entre los «códigos de barras» del receptor y la activación de la β-arrestina pueda proporcionar información importante sobre cómo se dirigen las vías posteriores específicas, pero no otras.

El artículo, titulado «Activación de beta-arrestina mediada por GPCR desconvolucionada con precisión de una sola molécula», se publicó en línea el 27 de abril en la revista Celúla.