Los científicos identifican un objetivo farmacológico en el cáncer de mama agresivo

Los investigadores del VCU Massey Cancer Center se han fijado en un nuevo objetivo terapéutico para una forma agresiva de cáncer de mama con opciones de tratamiento limitadas.

El cáncer de mama es el segundo cáncer más común en las mujeres estadounidenses, y el cáncer de mama triple negativo (TNBC, por sus siglas en inglés) es una forma de enfermedad más agresiva y mortal que representa del 10 al 15 % de todos los tumores de mama.

El TNBC crece y se disemina más rápidamente que otros tumores de mama y se asocia con peores resultados para los pacientes, lo que representa casi un tercio de todas las muertes relacionadas con el cáncer de mama.

Además, TNBC afecta a las mujeres negras de manera desproporcionada: las mujeres negras mueren a causa de TNBC a una tasa significativamente mayor que las mujeres blancas, a pesar de que se les diagnostica a una edad más temprana. Encontrar una terapia eficaz que funcione bien en todos los pacientes sería un paso importante para abordar esta disparidad.

A través de un método de detección genómica integral y de vanguardia conocido como detección CRISPR/CAS9, los científicos de Massey, dirigidos por Anthony Faber, Ph.D., y Jennifer Koblinski, Ph.D., pudieron identificar una enzima específica llamada UBA1 que reveló en sí mismo como un blanco terapéutico ideal. Usando un nuevo fármaco inhibidor de UBA llamado TAK-243, bloquearon la función celular de UBA1 y mataron de manera efectiva las células cancerosas en tumores de mama derivados de pacientes en ratones.

Investigaciones anteriores han demostrado que los inhibidores de UBA1 pueden tener un impacto positivo en los cánceres hematológicos como la leucemia mieloide aguda (LMA) y la leucemia mielógena crónica (LMC). Este estudio, publicado recientemente en Nexo PNAS— es el primero en sugerir que los inhibidores de UBA1 podrían ser efectivos en TNBC. TAK-243 se probó recientemente en ensayos de fase inicial, allanando el camino para posibles pruebas en pacientes con TNBC.

«Encontramos que la mayoría de las células TNBC en nuestro estudio eran uniformemente susceptibles a los efectos antitumorales de TAK-243», dijo Koblinski, director de Cancer Mouse Models Core y miembro del programa de investigación de Biología del Cáncer en Massey, así como un profesor asociado de patología en la Facultad de Medicina de VCU. «Además de demostrar el éxito de este fármaco en el sitio local del cáncer de mama primario, nuestros hallazgos demuestran que TAK-243 también puede reducir los tumores en varios órganos después de que la enfermedad se haya propagado».

Los investigadores también determinaron que el gen c-MYC, un objetivo farmacológico importante e infamemente difícil en TNBC, puede aprovecharse para cooperar con TAK-243 para iniciar una respuesta de estrés celular y mejorar la capacidad del fármaco para combatir TNBC. Esto respalda la idea de que TAK-243 puede ser eficaz en TNBC que expresan cMYC alto, donde c-MYC puede servir como un biomarcador para la respuesta al fármaco.

La quimioterapia sigue siendo una de las pocas opciones de tratamiento utilizadas de forma rutinaria para el TNBC, con respuestas variables de los pacientes y poca eficacia.

«La implementación de terapias dirigidas (medicamentos que se dirigen a un defecto genético específico) ha sido revolucionaria en el tratamiento de diferentes tipos de cáncer, incluido el cáncer de mama», dijo Faber, codirector del programa de investigación de Terapéutica del Desarrollo y Natalie N. y John R. Congdon, Cátedra sénior de Investigación del Cáncer en Massey, así como profesora asociada en el Instituto Philips para la Investigación de la Salud Bucal en la Facultad de Odontología de la VCU.

Sin embargo, los receptores de hormonas, los receptores de estrógeno o el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) que pueden ser un objetivo eficaz en el tratamiento del cáncer de mama faltan en TNBC, de ahí el nombre de «cáncer de mama triple negativo».

«La evidencia genómica y clínica sugiere que la implementación de terapias dirigidas en el tratamiento de TNBC requerirá una expansión de objetivos potenciales», dijo Faber. «Nuestro estudio puede haber identificado un objetivo clave y novedoso para el desarrollo de nuevas terapias».

Añadió: «Es importante destacar que, dado que el TNBC es una enfermedad importante con resultados dispares entre los pacientes negros y los pacientes blancos, pudimos aprovechar el poder de los nuevos modelos de ratones con cáncer de mama de pacientes negros con TNBC que fueron desarrollados por el grupo del Dr. Koblinski. Tradicionalmente, estos modelos han estado subrepresentados y son nuevas herramientas importantes para identificar terapias efectivas para pacientes negros La parte más emocionante del estudio fue que encontramos que TAK-243 fue efectivo en todos estos modelos, lo que sugiere que TAK-243 u otros inhibidores de UBA1 podrían ser igualmente efectivos en todos los pacientes con TNBC».

Los próximos pasos de esta investigación incluyen explorar el uso de TAK-243 en TNBC con la compañía farmacéutica que lo está desarrollando y evaluar otros objetivos en la vía UBA1 que también pueden demostrar eficacia.