Un tapiz célula por célula de la progresión del cáncer de próstata, que los autores crearon aplicando una técnica llamada UMAP a todo el conjunto de datos de su estudio. Crédito: Germanos et al. (CC POR 4.0)
Los investigadores han caracterizado la dinámica de las células del cáncer de próstata en una resolución de una sola célula a lo largo de la duración de la enfermedad, desde su comienzo hasta el punto de independencia de los andrógenos, donde el tumor ya no responde a la terapia de privación hormonal.
Su estudio en ratones, publicado hoy en eLife, revela una expansión de células intermedias que se produce en el cáncer de próstata, lo que se correlaciona con la resistencia al tratamiento y los malos resultados clínicos en humanos. Estas células son resistentes a la castración, lo que significa que continúan creciendo en ausencia de testosterona y podrían explicar cómo los tumores de próstata se vuelven resistentes a los tratamientos relacionados con las hormonas.
El cáncer de próstata es la forma de cáncer más diagnosticada y la segunda causa principal de muertes relacionadas con el cáncer en los hombres de los EE. UU. Esto se debe en gran parte a un conocimiento incompleto de los impulsores celulares detrás de la progresión de la enfermedad y el riesgo de progresar a cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC).
El epitelio de la glándula prostática, un tipo de tejido corporal que forma la superficie de las glándulas y los órganos, generalmente se compone de dos tipos de células epiteliales: células basales y células luminales altamente diferenciadas (células que han cambiado de forma). Sin embargo, se ha propuesto previamente un intermedio de las células luminales más parecido a un tallo y resistente a la castración.
«Se ha sugerido que las células luminales normales pueden hacer la transición a estas células progenitoras en condiciones de castración», dice el autor principal Alexandre Germanos, Ph.D. candidato en Biología Molecular y Celular en la Universidad de Washington, EE. UU., y estudiante de posgrado en la División de Biología Humana, Fred Hutchinson Cancer Center, EE. UU. «Existe evidencia de que estas células contribuyen al desarrollo inicial de tumores en la próstata y la resistencia al tratamiento en cánceres avanzados, aunque esto aún debe confirmarse en otros modelos de CRPC».
Para estudiar esto más a fondo, Germanos y sus colegas utilizaron un modelo de ratón de CRPC para crear un «atlas de la composición y evolución celular de la próstata» a lo largo del curso de la enfermedad.
Un gen llamado Pten, que codifica una enzima supresora de tumores, está inactivo en la mayoría de los pacientes con cáncer de próstata avanzado. El equipo utilizó una técnica llamada secuenciación de ARN de una sola célula para comparar las poblaciones de células epiteliales y no epiteliales en ratones sanos y aquellos que carecían de Pten.
En la próstata de ratones sanos, observaron múltiples tipos de células epiteliales: células progenitoras basales, luminales y luminales. En la próstata de ratones que carecían de Pten, observaron una expansión de células intermedias luminales, probablemente derivadas de tres fuentes celulares: células basales, células progenitoras luminales y células luminales diferenciadas. Esto sugiere que las células basales pueden transformarse en células intermedias tras la eliminación de Pten, lo que respalda otros hallazgos en el campo. El equipo también observó una mayor expansión de células cancerosas intermedias tras la privación de hormonas, lo que aumentó significativamente la diversidad de células dentro de un tumor (lo que se conoce como heterogeneidad tumoral). Demostraron que esta heterogeneidad puede verse limitada por la inhibición de la síntesis de proteínas.
Luego, el equipo buscó caracterizar los efectos de esta expansión celular intermedia inducida por la privación de hormonas. En las células intermedias, descubrieron que una firma de 5 genes se enriquece específicamente. Usando dos conjuntos de datos de secuenciación de ARN a granel de pacientes con cáncer de próstata, demostraron que la firma está asociada con la resistencia al tratamiento y los malos resultados clínicos. Además, la firma está enriquecida en un subconjunto de células metastásicas de cáncer de próstata humano (tumores que pueden propagarse), pero no en las células tumorales primarias.
Estos hallazgos sugieren que una firma de 5 genes derivada de modelos de cáncer de próstata en ratones puede tener importancia en la comprensión de la enfermedad humana. La presencia de esta firma genética puede servir como una herramienta de pronóstico útil para predecir la resistencia al tratamiento y los resultados en los pacientes. Los autores solicitan más estudios para validar el papel de esta firma y de las poblaciones de células intermedias en personas con cáncer de próstata.
Su análisis también reveló que la próstata en ratones sin Pten está altamente enriquecida en células inmunitarias que promueven la producción de tumores, creando un microambiente que ayuda a los tumores a evadir la supresión del sistema inmunitario. Los macrófagos protumorigénicos, un tipo de célula especializada implicada en la destrucción de organismos nocivos, son reclutados por células epiteliales y un tipo de célula que contribuye a la formación de tejido conectivo, denominadas fibroblastos. Esto sugiere que interrumpir el reclutamiento de macrófagos asociados al tumor puede ser una estrategia válida para superar la resistencia a la inmunoterapia en el cáncer de próstata.
«En general, nuestro trabajo destaca múltiples tipos de células epiteliales e inmunitarias que son cruciales para el inicio y la progresión del cáncer de próstata, y arroja luz sobre las interacciones entre poblaciones de células específicas que contribuyen a la resistencia a la castración», concluye el autor principal Andrew Hsieh, profesor asociado en el División de Biología Humana, Fred Hutchinson Cancer Center, y el Departamento de Medicina y Ciencias del Genoma (afiliado), Universidad de Washington.
«Queríamos proporcionar un amplio recurso de búsqueda para los investigadores del cáncer y fomentar más investigaciones en el área. Por lo tanto, hemos desarrollado un sitio web interactivo y de acceso público que permite a los científicos realizar consultas específicas de células y genes a través de las 50 780 células analizadas en nuestro estudio.»
Alexandre A Germanos et al, Definición de la dinámica de la población celular en la resolución de una sola célula durante la progresión del cáncer de próstata, eLife (2022). DOI: 10.7554/eLife.79076
Portal interactivo: atlas.fredhutch.org/hsieh-prostate/
Citación: Los científicos identifican varios tipos de células que pueden contribuir a la resistencia al tratamiento en el cáncer de próstata (13 de diciembre de 2022) consultado el 14 de diciembre de 2022 en https://medicalxpress.com/news/2022-12-scientists-multiple-cell-contribute-treatment. html
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