Los científicos ganan terreno en el raro trastorno neurológico congénito

Dos descubrimientos recientes codirigidos por científicos de Cedars-Sinai pueden ayudar a generar nuevas formas de tratar a los pacientes con el síndrome de Allan-Herndon-Dudley (AHDS), un trastorno del desarrollo cerebral que causa una discapacidad intelectual grave y problemas de movimiento.

En el primer estudio, publicado en la revista revisada por pares Tiroidescientíficos de Cedars-Sinai y de la Universidad de Chicago identificaron una terapia génica que potencialmente puede ayudar a prevenir o reducir los síntomas neurológicos devastadores en pacientes diagnosticados con AHDS.

«Actualmente no existen terapias exitosas para tratar los síntomas neurológicos que ocurren como resultado de esta afección», dijo el coautor correspondiente Clive Svendsen, Ph.D., profesor de Ciencias Biomédicas y Medicina y director ejecutivo de la Junta de Cedars-Sinai. del Instituto de Medicina Regenerativa de los Gobernadores. «Sin embargo, estamos descubriendo que las terapias génicas son una nueva forma prometedora de tratar los trastornos neurológicos del desarrollo, como el AHDS».

El trastorno, generalmente diagnosticado en la infancia y solo en hombres, es causado por una mutación en un «transportador» de hormona tiroidea conocido como MCT8, que tiene la tarea de transportar hormonas tiroideas a través de la barrera hematoencefálica y hacia las células cerebrales. Este proceso es fundamental para el desarrollo y la función del cerebro humano. Una falla en el proceso puede provocar una discapacidad intelectual grave y problemas con el habla y el movimiento. La mayoría de los niños afectados no caminan ni hablan.

Para contrarrestar este problema, los investigadores probaron el potencial de una terapia génica viral, AAV9-MCT8, para determinar si podría corregir defectos cerebrales en ratones que portan la mutación y presentan síntomas de la enfermedad. El vector AAV9 actúa como un portador que ayuda a llevar material genético, como MCT8, a las células.

«Pensamos que podríamos recuperar el transportador con un vector AAV9 modificándolo genéticamente para que produzca la proteína MCT8», dijo Svendsen, quien también es el Presidente Distinguido de Medicina Regenerativa de la Kerry and Simone Vickar Family Foundation.

Una vez que el vector se codificó con MCT8, el equipo lo infundió en el torrente sanguíneo de ratones machos recién nacidos y jóvenes.

«Aunque un trabajo anterior mostró la expresión de la proteína MCT8 en cerebros de ratones recién nacidos, no estaba claro si esto también ocurrirá cuando se administre a ratones macho jóvenes, en un momento similar a cuando a la mayoría de los niños se les diagnostica la enfermedad», dijo el corresponsal autor Samuel Refetoff, MD, profesor de Medicina Frederick H. Rawson, profesor de Pediatría, Comité de Genética y director del Laboratorio de Endocrinología de la Universidad de Chicago.

De hecho, los ratones mostraron una mejora en su curva de aprendizaje, lo que sugiere que el tratamiento tiene efectos beneficiosos sobre las funciones cognitivas y motoras.

«La capacidad de este enfoque de terapia génica para impactar la progresión de la enfermedad en este modelo de ratón es una prueba de concepto importante para llevar esta terapia a los humanos», dijo Gad Vatine, Ph.D., ex investigador postdoctoral en el laboratorio Svendsen que ahora está en Universidad Ben-Gurion en Israel y también coautor correspondiente del estudio. «Este estudio ayuda a allanar el camino para tratamientos prometedores que podrían aliviar los síntomas neurológicos en pacientes con AHDS».

El segundo estudio, también publicado en Tiroidesfue un proyecto colaborativo dirigido por científicos del Institut fur Biochemie und Molekularbiologie en Alemania.

Los investigadores encontraron previamente que el medicamento fenilbutirato de sodio podría ayudar a restaurar la función MCT8 en ratones con deficiencia de MCT8, pero querían ampliar el trabajo y determinar si el medicamento podría funcionar potencialmente en humanos.

Los científicos de Cedars-Sinai ya crearon un modelo de células humanas de AHDS usando células madre pluripotentes inducidas (iPSC), un tipo especial de célula madre que puede producir cualquier tipo de célula en el cuerpo usando una muestra de sangre de un individuo. Utilizando células de pacientes con AHDS, el equipo pudo modelar las neuronas de los pacientes y la barrera hematoencefálica en una placa de laboratorio.

Luego, el equipo de Alemania usó este modelo para probar si el fármaco también podía corregir MCT8 en células derivadas de humanos. Los investigadores descubrieron que el fármaco podía activar MCT8 y restablecer la función de transporte de la hormona tiroidea al estabilizar la expresión de MCT8 y activar transportadores de hormona tiroidea adicionales.

«Ahora tenemos dos avances emocionantes para tratar las deficiencias de MCT8 que realmente podrían tener un impacto en la enfermedad», dijo Svendsen.

Ambas opciones requieren futuros estudios clínicos para investigar estos tratamientos en pacientes con AHDS.