Los científicos encuentran que el microARN afecta la inflamación en la enfermedad de lupus.

Un grupo de investigadores de la Escuela de Graduados en Medicina de la Universidad de Nagoya en Japón descubrió el impacto del microARN (miARN) en la inflamación del lupus en ratones. Identificaron dos miARN que están regulados a la baja en la enfermedad y una situación poco común que ocurre en la que varios miARN regulan el mismo conjunto de genes.

Aunque el cuerpo humano tiene muchos tipos de ARN, el más importante es el ARN mensajero, que está involucrado en la creación de proteínas en el cuerpo. El cuerpo también contiene miARN, que se une a regiones del ARN mensajero para inhibir la producción de proteínas y regular varias funciones corporales importantes, como el desarrollo, el crecimiento y el metabolismo. Los problemas con miARN están asociados con varias enfermedades, incluido el cáncer y el VIH. Ahora, el grupo de investigación de la Universidad de Nagoya ha identificado el papel de los miARN en el lupus eritematoso sistémico, una enfermedad en la que el sistema inmunitario humano se ataca a sí mismo. Publicaron sus hallazgos en Biología BMC.

El emparejamiento con el objetivo de ARN mensajero correcto está determinado por la «semilla» de miARN, una secuencia que determina si el miARN puede unirse o no. La semilla es como una «llave» para la «cerradura» del ARN mensajero. Sin embargo, esto se complica por la naturaleza de la interacción del miARN con el ARN mensajero, ya que una sola partícula de ARN mensajero puede estar regulada por múltiples miARN y los pares de miARN-ARN mensajero no tienen que coincidir exactamente para ejercer un efecto.

Como los efectos de un solo miARN en un sitio receptor de unión tienden a ser modestos, los efectos más fuertes a menudo están regulados por múltiples miARN que trabajan en conjunto. Esto ocurre a través de dos procesos. El primero de estos procesos es la orientación conjunta de miARN de «vecindario», donde dos miARN cercanos afectan al ARN mensajero. El segundo, es el co-objetivo de miRNA de «superposición de semillas», que es similar al tipo de vecindad excepto que ambos tienen nucleótidos similares, por lo que se unen al ARN mensajero de tal manera que algunos de sus nucleótidos se superponen.

Dado que se ha informado una expresión alterada de miARN en la enfermedad de lupus, los investigadores han sospechado durante mucho tiempo una conexión. Ahora, un grupo de científicos, encabezado por el profesor Hiroshi Suzuki del Departamento de Oncología Molecular, el profesor Noritoshi Kato y el investigador Hiroki Kitai del Departamento de Nefrología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Nagoya, han realizado perfiles de expresión de miARN en ratones con lupus. para investigar el papel de miRNA en la enfermedad.

Los investigadores encontraron que dos microARN, miR-128 y miR-148a, estaban regulados a la baja en las células dendríticas plasmocitoides en pacientes con lupus. Dado que las células dendríticas plasmocitoides desempeñan un papel crucial en la inmunidad antiviral y la producción de anticuerpos, se han implicado en el inicio y desarrollo de varias enfermedades autoinmunes e inflamatorias, incluido el lupus. Tanto miR-128 como miR-148a se dirigen a un gen llamado KLF4, que está asociado con el control inflamatorio y la producción de citocinas que regulan la actividad del sistema inmunitario.

«Suponiendo que se mantengan los niveles de expresión de los otros miARN, la regulación a la baja de un miARN puede compensarse con el otro microARN», explica Suzuki. «Sin embargo, cuando dos miARN disminuyen simultáneamente, como en la enfermedad de lupus, surgen alteraciones en su objetivo, en este caso KLF4».

Uno de los hallazgos más importantes del estudio fue que, dado que el miR-128 y el miR-148a comparten nucleótidos comunes, pueden unirse al ARN mensajero utilizando la orientación conjunta de miARN de «superposición de semillas». «MiR-128 y miR-148a apuntan a KLF4 a través de una extensa orientación conjunta de miARN de ‘superposición de semillas’. En este caso, regula negativamente la producción de citoquinas inflamatorias», dice Suzuki. «Por lo tanto, este estudio sugiere colectivamente la complejidad de los diferentes modos de coobjetivo de miARN y la importancia de sus perturbaciones en las enfermedades humanas».

Los investigadores también realizaron análisis integradores, descubriendo que el miARN de «superposición de semillas» de KLF4 es una característica frecuente en otras especies. «Descubrimos que el sitio de superposición conservado de KLF4 es el mismo en la mayoría de las especies entre humanos y celacantos», dijo Suzuki. «Por lo tanto, ampliamos estos hallazgos mediante el análisis integral de los patrones de superposición de semillas de todos los miARN y los patrones de conservación de los sitios objetivo de ‘superposición de semillas'».

Suzuki y el equipo de investigación descubrieron dos clases principales de conservación de sitios objetivo de miARN. El primero fue compartido por los mamíferos euterios, incluidos los animales que tienen placenta. El segundo fue compartido por otros animales, incluidos los humanos y los celacantos, y tiene una asociación más fuerte tanto con la «superposición de semillas» como con la coorientación de miARN de «vecindario».

«Nuestro estudio proporciona una visión integral de la orientación conjunta de miARN de ‘superposición de semillas’, que es muy importante para el proceso por el cual se desarrolla el lupus desde el punto de vista de la regulación génica y la evolución de miARN. Estos hallazgos resaltan la importancia de la orientación conjunta de miARN en la patología humana y los aspectos evolutivos únicos de la orientación conjunta de miARN y la conservación del sitio objetivo de miARN», explica Suzuki.

Suzuki también ve el potencial de su investigación en el tratamiento de pacientes con lupus: «Las pruebas de regulación a la baja de los dos miARN pueden ayudar a identificar a los pacientes con un alto nivel de inflamación que pueden beneficiarse de un desarrollo terapéutico específico», dice.