En 2022, casi 619.000 muertes en todo el mundo debido a la malaria fueron causadas por Plasmodium falciparumel parásito de la malaria humana más virulento, prevalente y mortal. Durante décadas, la resistencia del parásito a todos los medicamentos antipalúdicos ha planteado un gran desafío para los investigadores que trabajan para detener la propagación de la enfermedad.
Un equipo dirigido por científicos de UC Riverside, UC Irvine y la Facultad de Medicina de Yale ha diseñado un nuevo fármaco contra la malaria e identificado su mecanismo de acción. Los investigadores descubrieron que el medicamento, llamado MED6-189, es eficaz contra pacientes sensibles y resistentes a los medicamentos. P. falciparum cepas in vitro, así como en un modelo de ratón humanizado (los ratones fueron diseñados para tener sangre humana).
Los investigadores informan en la revista. Ciencia esta semana que MED6-189 funciona apuntando y alterando no solo el apicoplasto, un orgánulo que se encuentra en P. falciparum células, sino también las vías de tráfico vesicular. Descubrieron que este modo de acción dual evita que el patógeno desarrolle resistencia, lo que convierte al fármaco en un compuesto antipalúdico muy eficaz y en una nueva y prometedora pista en la lucha contra la malaria.
«La alteración del apicoplasto y el tráfico vesicular bloquea el desarrollo del parásito y, por lo tanto, elimina la infección en los glóbulos rojos y en nuestro modelo de ratón humanizado de P. falciparum malaria», dijo Karine Le Roch, profesora de biología molecular, celular y de sistemas en la UCR y autora principal del artículo. «Descubrimos que MED6-189 también era potente contra otros parásitos zoonóticos Plasmodium, como P. knowlesi y P. cynomolgi.«
MED6-189 es un compuesto sintético inspirado en un compuesto extraído de esponjas marinas. El laboratorio de Christopher Vanderwal, profesor de química y ciencias farmacéuticas en UC Irvine, sintetizó el compuesto.
«Muchos de los mejores agentes antipalúdicos son productos naturales o se derivan de ellos», afirmó. «Por ejemplo, la artemisinina, inicialmente aislada de la planta de ajenjo dulce, y sus análogos, son de importancia crítica para el tratamiento de la malaria. MED6-189 es un pariente cercano de una clase diferente de productos naturales, llamados isocianoterpenos, que parecen atacar múltiples vías en P. falciparum. Esto es beneficioso porque si solo se hubiera apuntado a una vía, el parásito podría desarrollar resistencia al compuesto más rápidamente».
Cuando investigadores de GSK, una empresa farmacéutica española, administraron MED6-189 a ratones infectados con P. falciparumdescubrieron que eliminó el parásito de los ratones. En colaboración con Choukri Ben Mamoun, profesor de medicina y patogénesis microbiana de la Facultad de Medicina de Yale, el equipo también probó el compuesto contra P. knowlesiun parásito que infecta a los monos, y descubrió que funcionó según lo previsto, eliminando los glóbulos rojos infectados por el parásito del mono.
A continuación, el equipo planea continuar con la optimización de MED6-189 y confirmar aún más los mecanismos de acción del compuesto modificado utilizando un enfoque de biología de sistemas. La biología de sistemas es un enfoque de investigación biomédica para comprender el panorama más amplio de un sistema biológico. Ofrece a los investigadores una forma de examinar cómo interactúan diferentes organismos y células vivos a escalas mayores.
A Le Roch, Vanderwal y Ben Mamoun se unieron a la investigación colegas científicos del Instituto Stowers de Investigación Médica en Kansas City, Missouri; GSK; y la Universidad de Georgia.
La investigación fue financiada por una subvención para Le Roch, Vanderwal y Ben Mamoun y el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de los Institutos Nacionales de Salud. En la UCR, Le Roch dirige el Centro de Investigación de Enfermedades Infecciosas y Vectores.
El título del trabajo de investigación es «Un potente análogo de Kalihinol altera la función del apicoplasto y el tráfico vesicular en P. falciparum Malaria.»
