Los científicos detallan el principal mecanismo que utilizan los cánceres de pulmón para evadir el ataque inmunitario

Una proteína que se encuentra comúnmente en niveles altos en las células de cáncer de pulmón controla una vía inmunosupresora importante que permite que los tumores de pulmón evadan el ataque inmunológico, según un estudio dirigido por investigadores de Weill Cornell Medicine. El descubrimiento podría acelerar el desarrollo de tratamientos que superen este mecanismo de defensa tumoral y mejoren los resultados para los pacientes con cáncer de pulmón.

En el estudio, que aparece el 9 de enero en Comunicaciones de la naturaleza, los investigadores analizaron conjuntos de datos de cáncer de pulmón humano y realizaron experimentos en modelos preclínicos de cáncer de pulmón para demostrar que el factor de transcripción XBP1 mejora la supervivencia del tumor al suprimir la actividad anticancerígena de las células inmunitarias vecinas. Descubrieron que XBP1s ejerce este efecto al impulsar la producción de una poderosa molécula inmunosupresora, la prostaglandina E2.

«Descubrimos que XBP1 es parte de una vía importante en las células cancerosas que regula el entorno inmunitario local en los tumores de pulmón y puede desactivarse para aumentar la inmunidad contra el cáncer», dijo el coautor principal del estudio, el Dr. Vivek Mittal, Gerald J. Ford. -Wayne Isom Profesor de Cirugía Cardiotorácica y director del Laboratorio de Cáncer de Pulmón Neuberger Berman en Weill Cornell Medicine.

El otro coautor principal del estudio es el Dr. Juan Cubillos-Ruiz, William J. Ledger, MD, Profesor Asociado Distinguido de Infecciones e Inmunología en Obstetricia y Ginecología y codirector del Programa de Biología del Cáncer en el Centro de Cáncer Meyer. en Medicina Weill Cornell. El primer autor es el Dr. Michael Crowley, quien completó su doctorado en el laboratorio del Dr. Mittal en 2021.

Hay casi 250 000 nuevos casos de cáncer de pulmón cada año en los Estados Unidos y más de 130 000 muertes por cáncer de pulmón, según la Sociedad Estadounidense del Cáncer, lo que convierte a esta forma de cáncer en la principal causa de mortalidad por cáncer en el país. La gran mayoría de los casos son de un tipo llamado cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés), que a menudo se diagnostica en una etapa avanzada de progresión.

Los tratamientos más nuevos que intentan desmantelar las defensas inmunosupresoras de los cánceres o atacar los tumores con células inmunitarias diseñadas se han mostrado prometedores contra otros tipos de cáncer, pero han tenido un éxito muy limitado contra el NSCLC. Los investigadores del cáncer creen que esto se debe a los mecanismos inmunosupresores adicionales no descubiertos del NSCLC. Gran parte de la investigación ahora tiene como objetivo descubrir y encontrar formas de desmantelar estas vías regulatorias adicionales.

En el estudio, los investigadores se centraron en el brazo IRE1α-XBP1 de la respuesta de la proteína desplegada, una vía que se regula positivamente de forma crónica en muchos tipos de cáncer. Estudios previos de otros tipos de tumores han encontrado evidencia de que esta vía no solo promueve directamente la supervivencia y progresión de los tumores, sino que también ayuda a suprimir la actividad antitumoral de las células inmunitarias cercanas. Sin embargo, el papel de la vía en el NSCLC permaneció en gran medida sin explorar.

Cuando IRE1α se activa en células que sufren estrés, comienza a producir XBP1, un factor de transcripción multitarea que controla la expresión de diversos programas genéticos en un contexto específico. Los investigadores analizaron los niveles de expresión del gen que codifica XBP1 de un gran conjunto de muestras de NSCLC humano catalogadas en una base de datos nacional y encontraron evidencia de que los pacientes cuyos tumores tenían niveles más altos de XBP1 tenían peores posibilidades de supervivencia. De acuerdo con ese hallazgo, demostraron que la eliminación de IRE1α o XBP1 en tumores similares a NSCLC en ratones condujo a la regresión del tumor y mejoró notablemente la supervivencia.

Investigaciones posteriores revelaron que la eliminación de XBP1 en las células de NSCLC afecta el crecimiento del tumor principalmente al permitir que el sistema inmunitario ataque el tumor con mucha más eficacia. Los científicos descubrieron que las XBP1, cuando se producen dentro de las células tumorales, aumentan la producción de una molécula fuertemente inmunosupresora llamada prostaglandina E2, que se secreta en el microambiente del tumor, donde suprime de manera eficaz la actividad anticancerígena de las células inmunitarias.

Los hallazgos sugieren que la desactivación de IRE1α-XBP1 podría ser una buena estrategia de tratamiento para el NSCLC y podría funcionar particularmente bien en combinación con otros enfoques de inmunoterapia.

«Apuntar a IRE1α-XBP1 podría representar un enfoque terapéutico doble muy útil que controla la progresión del cáncer de pulmón al mismo tiempo que induce una inmunidad antitumoral protectora», dijo el Dr. Cubillos-Ruiz.

«Ahora estamos muy interesados ​​en encontrar formas de dirigir un fármaco bloqueador de IRE1α de manera selectiva a las células tumorales», dijo el Dr. Mittal, quien también es miembro del Centro de Cáncer Meyer.

Como parte del estudio, los investigadores también mapearon la «firma» de actividad génica causada por la eliminación de IRE1α en tumores NSCLC de ratón. Descubrieron que la presencia de esta misma firma genética en tumores NSCLC humanos predecía una mejor supervivencia del paciente. Una prueba clínica basada en esta firma podría ser útil, en el futuro, para predecir resultados y seleccionar tratamientos óptimos, dijeron.