Nef induce la autofosforilación de Btk en Tyr551 en el bucle de activación. Cada reacción de quinasa se realizó con Btk solo o en presencia de HIV-1 Nef de tipo salvaje (WT), el mutante de PxxP a AxxA (2PA), SIV Nef o Nef de tipo salvaje más 1 µM de ibrutinib como control negativo. Las alícuotas recogidas a los 0, 30, 60 y 120 minutos se inmunotransfirieron como se indica. (A) Inmunotransferencias representativas de la fosforilación de Btk de Tyr551 en el bucle de activación (pTyr551; izquierda) y de los niveles de proteína Btk usando un anticuerpo contra la etiqueta His fusionada con el extremo C de Btk (derecha). (B) Intensidades de la banda inmunorreactiva para la autofosforilación de Btk normalizadas a los niveles de proteína Btk (pTyr551/proporción proteína Btk) para 2 experimentos independientes. Las intensidades de las bandas se cuantificaron utilizando el sistema de imágenes infrarrojas Odyssey. Crédito: Señalización científica (2022). DOI: 10.1126/scisignal.abn8359
Más de 40 años después de la pandemia del VIH, los científicos aún están encontrando pistas que revelan cómo el virus secuestra los procesos celulares de su huésped para respaldar su propia replicación y promover la supervivencia a largo plazo del propio virus.
Un nuevo estudio, dirigido por investigadores de la Universidad de Pittsburgh, ha identificado cómo una proteína del VIH llamada Nef activa la actividad enzimática en las células huésped necesarias para que el virus se replique.
Si bien podría parecer que al menos ahora los científicos habrían desentrañado los muchos misterios que subyacen al proceso de infección por VIH, la nueva investigación es testimonio de la complejidad de un virus que ha matado a más de 40 millones de personas desde principios de la década de 1980, y aún elude una curar.
«Los virus aseguran una replicación exitosa, en parte, al subvertir las vías de señalización del huésped», escribe el Dr. Manish Aryal del Departamento de Microbiología y Genética Molecular de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittburgh. «La proteína Nef producida por los virus VIH-1 y SIV [simian immunodeficiency virus] impulsa la replicación viral eficiente parcialmente al inducir la activación constitutiva de las tirosina quinasas de la célula huésped».
El VIH-1 es el patógeno que causa el SIDA y continúa alimentando la actual pandemia mundial. SIV es un agente infeccioso relacionado que infecta a primates no humanos.
Mientras tanto, las tirosina quinasas son enzimas que son vitales para el funcionamiento de las células, especialmente como moléculas de señalización involucradas en la intrincada mensajería que se produce en las células. Hay familias enteras de tirosina quinasas, una de las cuales es la familia Tec. Estas cinasas participan en los mecanismos de señalización intracelular de los receptores de citocinas, los receptores acoplados a proteína G, los antígenos de superficie de los linfocitos y las moléculas de integrina. También son actores clave en la regulación de las funciones de las células inmunitarias.
La familia Src es otro grupo de tirosina quinasas. Los miembros son tirosina quinasas no receptoras y generalmente están asociadas a la membrana celular y actúan como intermediarios de señalización clave, regulando procesos como la diferenciación celular, la proliferación, la migración, el metabolismo y la apoptosis.
En general, las tirosina quinasas pueden transferir un grupo fosfato de la molécula de energía trifosfato de adenosina (ATP) a los residuos de tirosina de proteínas específicas dentro de las células. Además, son importantes independientemente de la familia porque actúan como interruptores de «encendido» y «apagado» en una multitud de funciones celulares. Debido a su ubicuidad e importancia para la función celular, el VIH ha encontrado una manera de eludir las tirosina quinasas para su propia ventaja reproductiva.
Escribiendo en el diario Señalización científicael equipo de Pittsburgh, en colaboración con investigadores de la Universidad de Iowa, descubrió cómo la proteína Nef del VIH activa la enzima Btk [Bruton tyrosine kinase], que es fundamental para la replicación del VIH. Nef promueve cambios estructurales en Btk, lo que efectivamente pone a la enzima bajo el control del VIH. Logra esta tarea al estabilizar un complejo intermolecular conocido como el dominio SH3-SH2. Al estabilizar este dominio, la enzima Btk está bajo el control del VIH y realiza tareas que benefician al virus, no a las células del huésped.
El mecanismo involucrado en la interacción VIH-Btk es distinto de cómo se activa Btk en células sanas. La proteína Nef del VIH también tiene un libro de jugadas separado para activar las enzimas de la familia Src. Pero el mensaje principal aquí es este: la interacción VIH-Btk constituye un modo previamente no reconocido de regulación de enzimas de la familia Tec e indica que la proteína Nef del VIH puede inducir la activación de la tirosina quinasa a través de mecanismos independientes.
«La proteína Nef del VIH-1 desarrolló distintos mecanismos para activar las tirosina quinasas de la familia Src y Tec para mejorar la replicación viral», señaló Aryal.
Aunque los hallazgos abren nuevos caminos científicos, subrayan un punto engañosamente simple: en términos generales, los virus han necesitado millones de años de evolución para perfeccionar sus habilidades para superar los mecanismos moleculares de las células. Es una empresa minuciosa para investigadores como Aryal y otros descifrar la plétora de trucos sucios que usan los virus para mantenerse y prosperar como patógenos. La investigación dirigida por Pittsburgh se suma a un catálogo cada vez mayor de datos sobre el VIH que ha aumentado en los últimos 40 años, y sigue creciendo.
El VIH, el virus de la inmunodeficiencia humana, es un retrovirus cuyo material genético está compuesto por ARN. Y debido a que se define como un retrovirus, significa que el VIH está equipado con una enzima llamada transcriptasa inversa o ADN polimerasa dependiente de ARN. La enzima permite que el virus transforme su ARN en ADN mediante la síntesis de una doble hélice de ADN a través de la transcriptasa inversa. El tortuoso virus, casi como por arte de magia, hace que su material genético sea como el de su huésped: ADN de doble cadena.
Esta característica extraordinaria permite que el virus haga una multitud de copias de sí mismo en las células huésped. Por notable que parezca esa hazaña, no es la única característica molecular del VIH lo que lo ha convertido en una amenaza infecciosa mundial. El virus puede esconderse en un período de latencia que puede durar años. Por lo tanto, su capacidad para manipular la tirosina quinasa, como descubrieron Aryal y sus colegas, no debería sorprender.
La proteína Nef producida por el VIH promueve la replicación viral y la progresión de la enfermedad a través de varios mecanismos, lo que sugiere que la inhibición de esta proteína puede ser una estrategia efectiva para controlar la enfermedad en individuos infectados, concluyen Aryal y su equipo en su estudio.
Manish Aryal et al, La proteína Nef del VIH-1 activa la quinasa Btk de la familia Tec al estabilizar una interacción intermolecular del dominio SH3-SH2, Señalización científica (2022). DOI: 10.1126/scisignal.abn8359
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Citación: Los científicos destacan otra astuta maniobra que utiliza el VIH para apoderarse de las células humanas (31 de octubre de 2022) recuperado el 31 de octubre de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-10-scientists-spotlight-shrewd-maneuver-hiv .html
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