Los científicos despegan el misterio de las enzimas Jak, que juegan roles en todo, desde el eccema hasta la colitis ulcerosa

Los anuncios farmacéuticos son difíciles de evitar en la programación de televisión estadounidense y un número creciente de ellos promueve una clase de medicamentos llamados inhibidores de JAK, utilizando un acrónimo que asume que el observador de televisión promedio sabe exactamente lo que Jak representa.

Con solo un poco más de información y atención al detalle, los comerciales podrían introducir audiencias visuales a la compleja familia de Jak, pronunciada Jack, enzimas. Están íntimamente involucrados en la inflamación, lo que explica por qué esta potente familia es con frecuencia un objetivo de medicamentos inhibitorios. Estos medicamentos tratan numerosas afecciones que van desde colitis ulcerosa hasta eccema y artritis.

Ahora, los científicos en Israel y Alemania se han sumergido profundamente en la biología molecular de cada miembro de la familia Jak y descubrieron que compiten entre sí al intentar unirse a las células. El descubrimiento eventualmente puede conducir al desarrollo de una nueva generación de terapéuticas con mecanismos de acción que difieren del establo actual de inhibidores. El equipo mundial de colaboradores ve el nuevo grupo potencial de medicamentos como intervenciones para trastornos autoinmunes y diversas formas de inmunodeficiencia.

Jak significa Janus quinasas de las cuales hay cuatro: JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. Este último se conoce como tirosina quinasa, que no es el huérfano de la familia a pesar de la diferencia de nombre. Todas las quinasas Jak son tirosina quinasas y todas también son Janus quinasas. El nombre se deriva de Janus, el Dios de la mitología romana de dos caras que podría ver en dos direcciones diferentes a la vez. Una cara de Janus miró hacia el futuro; El otro tenía un ojo agudo en el pasado.

Del mismo modo, todos los miembros de la familia Jak Enzyme son conocidos por su doble funcionalidad. Cada uno de los cuatro posee dos dominios de transferencia de fosfato: todos los Jaks unen compuestos de fosfato a las colas de tirosina de las citocinas.

Pero al igual que las dos caras de Janus, el Dios, también eran diferentes, también lo son los dos dominios de las enzimas de la familia Jak. Uno está en el dominio activo de transferencia de fosfato, es decir, es el que puede unir un compuesto de fosfato a la cola de tirosina de una citocina. El otro dominio es puramente regulador, capaz de mediar la actividad enzimática del dominio opuesto.

«Janus quinasas se unen a los receptores de citocinas de clase I y II, activando la señalización y la regulación de la transcripción génica», escribe el Dr. Eyal Zoler, autor principal de la nueva investigación sobre las enzimas de la familia Jak. El estudio es publicado en el diario Señalización científica.

Las citocinas son proteínas pequeñas que son secretadas por las células, especialmente las células inmunes, y juegan un papel en las respuestas inmunes. Los interferones, que juegan un papel en la respuesta del sistema inmune a las infecciones virales y bacterianas, son las citocinas. Los interferones también matan las células cancerosas y evitan que crecieran.

La lección para llevar a casa sobre las citocinas es que sirven como moléculas de señalización, que transmiten mensajes químicos entre las células y dentro de las células. Necesitan miembros de la familia Jak para realizar este trabajo vital.

La señalización es el equivalente de una vasta red de telecomunicaciones, aunque a nivel molecular. Los mensajes pueden afectar qué genes se activan en el núcleo. Zoler y sus colegas encontraron que cuando los interferones tipo I proliferan en la superficie de una célula objetivo, la actividad da como resultado el reclutamiento de JAKS: JAK1 y TYK2 y el inicio de la cascada de señalización. Pero también es posible que otros miembros de la familia de enzimas JAK también aparezcan, encontraron Zoler y el equipo de investigadores.

«Las cascadas de señalización de los interferones tipo I se inician por su unión al interferón-alfa1 e interferón-alfa-2», agregó Zoler, investigador del Instituto de Ciencia Weizmann en Rehovot, Israel. «Nuestros resultados indican que el interferón-alfa-1 y el interferón-alfa-2 pueden reclutar diferentes miembros de JAK con una promiscuidad inesperada; sin embargo, la actividad de señalización óptima requiere JAK1 y TYK2».

Zoler y sus colegas han demostrado que la competencia de unión a receptores entre los miembros de la familia Janus quinasa puede explicar por qué la señalización de citocinas puede diferir entre varios tipos de células, un hallazgo clave en el estudio actual. Es este descubrimiento el que ayuda a explicar cómo pueden crecer nuevas clases de medicamentos a partir de la investigación del equipo.

Los biólogos moleculares de Weizmann y sus colaboradores del Centro de Nanoanalíticos Celulares en la Universidad de Osnabrück en Alemania describen Janus quinasas como moléculas maestras en la cascada de señalización. Mientras que muchas vías de señalización intracelular conducen desde la superficie celular hasta el núcleo, la conocida como la vía Jak-Stat, analizada en el nuevo estudio, es una de las rutas más directas.

El equipo pudo desarrollar una nueva comprensión de las enzimas de la familia Jak realizando una serie de experimentos con interferones sintéticos y líneas celulares deficientes en diferentes miembros de la familia Jak. Descubrieron que los receptores de interferón alfa no estaban restringidos a la activación por solo Tyk2 y Jak1 como sugiere la sabiduría científica prevaleciente. Múltiples Jaks pudieron unirse de manera competitiva a los receptores de interferón alfa para mediar la señalización, dependiendo de sus abundancias relativas dentro de la célula, reveló el equipo.

«Elucidar la gramática molecular subyacente al uso diferencial de JAK, promete descubrir nuevas estrategias terapéuticas para la inmunomodulación», concluyeron Zoler y su equipo.

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