Los científicos descubren una zona ‘Ricitos de Oro’ para la organización del ADN, lo que abre nuevas puertas para el desarrollo de fármacos

En un descubrimiento que podría redefinir cómo entendemos la resiliencia y adaptabilidad celular, los científicos de Scripps Research han descubierto las interacciones secretas entre un polímero inorgánico primordial de fosfato conocido como polifosfato (poliP) y dos componentes básicos de la vida: el ADN y el elemento magnesio. . Estos componentes formaron grupos de pequeñas gotas líquidas, también conocidas como condensados, con estructuras flexibles y adaptables.

El poliP y el magnesio participan en muchos procesos biológicos. Por tanto, los hallazgos podrían conducir a nuevos métodos para ajustar las respuestas celulares, que podrían tener aplicaciones impactantes en la medicina traslacional.

El estudio resultante, publicado en Comunicaciones de la naturaleza el 26 de octubre de 2024, revela una delicada zona «Ricitos de oro», un rango de concentración de magnesio específico, donde el ADN envuelve los condensados ​​de iones poliP-magnesio. Similar a una fina cáscara de huevo que cubre un interior similar a un líquido, esta estructura aparentemente simple puede ayudar a las células a organizar y proteger su material genético.

Este trabajo comenzó como una colaboración entre los coautores principales, la profesora asociada Lisa Racki, Ph.D., y el profesor Ashok Deniz, Ph.D., ambos en el Departamento de Biología Computacional y Estructural Integrativa de Scripps Research. Racki había estado estudiando estas estructuras en células bacterianas, mientras que el laboratorio contiguo de Deniz exploraba la química física de los condensados ​​biomoleculares durante la última década. Se dieron cuenta de que la colaboración era la única forma de desbloquear estas antiguas interacciones.

«Sabíamos que el ADN estaba muy cerca de los condensados ​​de pólipos ricos en magnesio en las células, pero nos sorprendieron totalmente las hermosas esferas de ADN que se iluminaban bajo el microscopio», dice Racki.

«Como detectives moleculares, ver estas estructuras nos planteó interesantes preguntas sobre la física y las matemáticas de las capas de ADN y si influyeron en los condensados ​​de pólipos», añade Deniz.

Sus imágenes de microscopía revelaron que el ADN se envuelve alrededor de un condensado, creando una barrera delgada similar a una cáscara de huevo. Esta capa podría afectar el transporte de moléculas y también ralentizar la fusión: el proceso en el que dos condensados ​​se fusionan en uno. Sin las capas de ADN, los condensados ​​de iones poliP-magnesio se fusionan fácilmente, de la misma manera que las gotas de aceite y el vinagre se fusionan en una botella de aderezo para ensaladas cuando se agitan.

Sin embargo, un examen cuidadoso mostró que la fusión en general se ralentizó en diversos grados, dependiendo de la longitud del ADN. Los investigadores sospechaban que el ADN más largo causaba un mayor enredo en las superficies del condensado, similar a cómo el cabello largo se enreda más que el corto.

El ADN tiene un diámetro más de 1.000 veces más delgado que los condensados, lo que dificulta la visualización de los detalles moleculares. Afortunadamente, otros dos miembros del cuerpo docente de Scripps Research han desarrollado la infraestructura para capturar tales imágenes: la profesora asistente Danielle Grotjahn, Ph.D., y el becario de Scripps Donghyun Raphael Park, Ph.D..

En equipo con Park y con la ayuda de Grotjahn, los investigadores utilizaron tomografía crioelectrónica para examinar de cerca las superficies del condensado. Utilizando electrones en lugar de luz, esta técnica captura imágenes tridimensionales de alta resolución de muestras que se congelaron rápidamente para preservar sus estructuras. Las nuevas imágenes revelaron que el ADN forma filamentos que sobresalen de las superficies del condensado, parecidos a pelos enredados.

Otro descubrimiento crucial: la formación de la capa de ADN sólo se produjo dentro de un rango de concentración de magnesio específico: demasiado o muy poco, y la capa no se materializaría. Este efecto «Ricitos de oro» resalta cómo las células pueden regular la estructura, el tamaño y la función del condensado simplemente ajustando los parámetros de control.

«Aunque pensamos en las interfaces celulares como límites, también crean un nuevo paisaje al proporcionar una superficie para que las moléculas se organicen», señala Racki. «Es posible que el ADN en realidad no sea un lío enredado en la superficie, sino que esté organizado por estos condensados».

En este contexto, Deniz y Racki están particularmente interesados ​​en comprender el superenrollamiento del ADN: cómo el ADN se retuerce como un resorte para encajar dentro de las células.

«Las células tienen que gestionar los rizos de su ADN», explica Racki. «Curiosamente, las matemáticas del superenrollamiento del ADN dan como resultado efectos de ‘acción a distancia’, como cómo torcer una cuerda puede crear bobinas lejos de donde la sostienes».

Los investigadores sospechan que las interacciones del ADN con los condensados ​​de pólipos en las células podrían propagar cambios locales en el superenrollamiento del ADN a largas distancias, lo que daría lugar a cambios más amplios en la expresión genética y la función celular. Investigar este efecto es uno de los próximos objetivos del equipo.

«Estamos entusiasmados con las perspectivas de aprovechar estos descubrimientos para desarrollar nuevas herramientas para el control celular: enfoques potencialmente más simples y rentables para gestionar la biomateria para la biomedicina», dice Deniz.

Además de Deniz, Racki, Grotjahn y Park, los autores del estudio, «Las capas de ADN reentrantes ajustan el tamaño del condensado de polifosfato», incluyen a los coautores Ravi Chawla y Jenna KA Tom, y Tumara Boyd, Nicholas H. Tu y Tanxi Bai de Investigación Scripps.