Los científicos descubren una nueva vía molecular compartida por dos trastornos neurodegenerativos

Investigadores de dos equipos de investigación independientes han descubierto cómo la mala localización de una proteína, conocida como TDP-43, altera las instrucciones genéticas de UNC13A, proporcionando un posible objetivo terapéutico que también podría tener implicaciones en el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la demencia frontotemporal ( FTD) y otras formas de demencia. La ELA y la FTD son dos trastornos neurodegenerativos en los que muchos casos están vinculados por la mala localización de TDP-43, donde en lugar de ubicarse principalmente en el núcleo de la célula donde se activan los genes, forma agregados fuera del núcleo en múltiples enfermedades neurodegenerativas. Se sabe que raras mutaciones en el gen TDP-43 causan ELA, pero casi todos los casos de ELA muestran una mala localización de TDP-43. Los estudios fueron publicados en Naturaleza.

«Los pacientes con ELA y FTD han participado durante mucho tiempo en estudios genéticos en busca de cambios en los genes que podrían contribuir al riesgo de enfermedad», dijo Thomas Cheever, Ph.D., director del programa en el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS). «Aquí, vemos dos equipos de investigación independientes que convergen para explicar cómo uno de estos cambios puede ser un factor crítico que contribuya a toda una clase de enfermedades neurodegenerativas, así como un objetivo terapéutico potencial».

Un estudio, que es una colaboración entre los laboratorios de Michael Ward, MD, Ph.D., científico del NINDS de los Institutos Nacionales de Salud, y Pietro Fratta, Ph.D., profesor de la University College London Queen Square Motor Neuron Disease Center en el Reino Unido, inicialmente analizó neuronas cultivadas en laboratorio derivadas de células madre pluripotentes inducidas por humanos (iPSC), células madre creadas a partir de una muestra de tejido de un paciente, a menudo piel o sangre. Usando poderosas herramientas genéticas, los investigadores crearon neuronas que producían mucha menos proteína TDP-43 de lo normal, y esto dio como resultado la aparición de secuencias anormales de ARNm insertadas en las instrucciones utilizadas para producir varias otras proteínas. Estas secuencias insertadas anormalmente, llamadas exones crípticos, pueden dar como resultado una proteína defectuosa o incluso pueden impedir que se produzca la proteína.

El gen UNC13A es importante para mantener las conexiones entre las neuronas y se ha demostrado que es un factor de riesgo tanto para la ELA como para la FTD. UNC13A también es una de las secuencias de ARNm que contenía exones crípticos cuando se redujo TDP-43, y también se observaron exones crípticos en neuronas extraídas de tejido post mortem de pacientes con ELA y FTD. Estos hallazgos vinculan directamente un factor de riesgo bien establecido para ALS y FTD con la pérdida de TDP-43.

«Nos hemos basado en años de investigación genética que identificaron que UNC13A estaba implicado en la enfermedad de las neuronas motoras y la FTD y lo respaldamos con un nuevo hallazgo de biología molecular que confirma que el gen es absolutamente fundamental para el proceso de la enfermedad», dijo el Dr. Ward.

Al mismo tiempo, Aaron Gitler, Ph.D., profesor de la Universidad de Stanford en Stanford, California, y su laboratorio, junto con un equipo dirigido por Len Petrucelli, Ph.D., profesor de Mayo Clinic en Jacksonville, Florida, estaban también analizando los efectos causados ​​por una pérdida de TDP-43 en lo que respecta a FTD y ALS. Primero analizaron conjuntos de datos existentes en los que las neuronas post mortem de pacientes con FTD o ALS se clasificaron en función de si su núcleo contenía TDP-43. Cuando se compararon los genes entre neuronas con y sin TDP-43, UNC13A nuevamente surgió como uno que se vio significativamente afectado por la pérdida de TDP-43. Derribar TDP-43 en células sanas también introdujo exones crípticos en el gen UNC13A, lo que sugiere que este es un efecto directo en el gen mismo. También muestran que las diferencias del código genético en las variantes de UNC13A que están asociadas con FTD y ALS ocurren donde se encuentra el exón críptico. Se sabe que la mala localización de TDP-43 provoca de manera similar el empalme críptico del exón en otro gen que codifica la proteína estatmina 2, que se agota en la neurona motora y está implicada en la neurodegeneración. Ambos estudios sugieren que el desarrollo de medios para aumentar los niveles de UNC13A o estatmina 2 puede ser eficaz para prevenir la muerte de las neuronas en estos trágicos trastornos.

La mala localización de TDP-43 se observa en otras enfermedades degenerativas, incluida la enfermedad de Alzheimer, la encefalopatía traumática crónica (CTE), la encefalopatía TDP-43 relacionada con la edad (LATE) de predominio límbico y la miopatía con cuerpos de inclusión, lo que sugiere que estos hallazgos podrían extenderse a aquellos condiciones también.