Los científicos descubren la clave para la replicación del virus de la hepatitis A y muestran la eficacia de los medicamentos

El ciclo de replicación viral es crucial para que un virus se propague dentro del cuerpo y cause enfermedades. Centrándose en ese ciclo en el virus de la hepatitis A (VHA), los científicos de la Facultad de Medicina de la UNC descubrieron que la replicación requiere interacciones específicas entre la proteína humana ZCCHC14 y un grupo de enzimas llamadas TENT4 poli(A) polimerasas. También encontraron que el compuesto oral RG7834 detuvo la replicación en un paso clave, lo que hizo imposible que el virus infectara las células hepáticas.

Estos hallazgos, publicados en el procedimientos de la Academia Nacional de Cienciasson los primeros en demostrar un tratamiento farmacológico eficaz contra el VHA en un modelo animal de la enfermedad.

«Nuestra investigación demuestra que dirigirse a este complejo proteico con una molécula pequeña administrada por vía oral detiene la replicación viral y revierte la inflamación del hígado en un modelo de ratón con hepatitis A, proporcionando una prueba de principio para la terapia antiviral y los medios para detener la propagación de la enfermedad». hepatitis A en entornos de brotes», dijo el autor principal Stanley M. Lemon, MD, profesor del Departamento de Medicina de la UNC y del Departamento de Microbiología e Inmunología de la UNC, y miembro del Instituto de Salud Global y Enfermedades Infecciosas de la UNC.

Lemon, quien en las décadas de 1970 y 1980 formó parte de un equipo de investigación del Centro Médico del Ejército Walter Reed que desarrolló la primera vacuna inactivada contra el VHA administrada a humanos, dijo que la investigación sobre el VHA disminuyó después de que la vacuna estuvo ampliamente disponible a mediados de la década de 1990. Los casos se desplomaron en la década de 2000 cuando las tasas de vacunación se dispararon. Los investigadores dirigieron su atención a los virus de la hepatitis B y C, los cuales son muy diferentes del VHA y causan enfermedades crónicas. «Es como comparar manzanas con nabos», dijo Lemon. «La única similitud es que todos causan inflamación del hígado». El VHA ni siquiera es parte de la misma familia de virus que los virus de la hepatitis B y C.

Los brotes de hepatitis A han ido en aumento desde 2016, a pesar de que la vacuna contra el VHA es muy eficaz. No todos se vacunan, señaló Lemon, y el VHA puede existir durante largos períodos de tiempo en el medio ambiente, como en nuestras manos, alimentos y agua, lo que resulta en más de 44 000 casos, 27 000 hospitalizaciones y 400 muertes en los Estados Unidos desde entonces. 2016, según el Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades.

Se han producido varios brotes en los últimos años, incluso en San Diego en 2017, impulsados ​​en gran medida por la falta de vivienda y el uso de drogas ilícitas, que causaron enfermedades graves en unas 600 personas y mataron a 20. En 2022, hubo un pequeño brote vinculado a las fresas orgánicas en varios estados, lo que lleva a alrededor de una docena de hospitalizaciones. Otro brote en 2019 se vinculó a moras frescas. A nivel mundial, cada año se producen decenas de millones de infecciones por VHA. Los síntomas incluyen fiebre, dolor abdominal, ictericia, náuseas y pérdida del apetito y del sentido del gusto. Una vez enfermo, no hay tratamiento.

En 2013, Lemon y sus colegas descubrieron que el virus de la hepatitis A cambia drásticamente dentro del hígado humano. El virus secuestra fragmentos de la membrana celular a medida que sale de las células del hígado, ocultándose de los anticuerpos que, de otro modo, habrían puesto en cuarentena al virus antes de que se propagara ampliamente por el torrente sanguíneo. Este trabajo fue publicado en Naturaleza y proporcionó información sobre cuánto tenían que aprender los investigadores sobre este virus que se descubrió hace 50 años y probablemente ha causado enfermedades que se remontan a la antigüedad.

Hace unos años, los investigadores descubrieron que el virus de la hepatitis B requería TENT4A/B para su replicación. Mientras tanto, el laboratorio de Lemon dirigió experimentos para buscar proteínas humanas que el VHA necesita para replicarse y encontraron ZCCHC14, una proteína particular que interactúa con el zinc y se une al ARN.

«Este fue el punto de inflexión para este estudio actual», dijo Lemon. «Encontramos que ZCCHC14 se une muy específicamente a cierta parte del ARN de HAV, la molécula que contiene la información genética del virus. Y como resultado de esa unión, el virus puede reclutar TENT4 de la célula humana».

En la biología humana normal, TENT4 es parte de un proceso de modificación de ARN durante el crecimiento celular. Esencialmente, HAV secuestra TENT4 y lo usa para replicar su propio genoma.

Este trabajo sugirió que detener el reclutamiento de TENT4 podría detener la replicación viral y limitar la enfermedad. Luego, el laboratorio de Lemon probó el compuesto RG7834, que previamente había demostrado bloquear activamente el virus de la hepatitis B al atacar a TENT4. En el PNAS En el artículo, los investigadores detallaron los efectos precisos del RG7834 oral sobre el VHA en el hígado y las heces y cómo la capacidad del virus para causar daño hepático se ve drásticamente disminuida en ratones que habían sido modificados genéticamente para desarrollar la infección y la enfermedad del VHA. La investigación sugiere que el compuesto era seguro en la dosis utilizada en esta investigación y el período de tiempo agudo del estudio.

«Este compuesto está muy lejos del uso humano», dijo Lemon, «pero señala el camino hacia una forma efectiva de tratar una enfermedad para la que no tenemos ningún tratamiento».

La empresa farmacéutica Hoffmann-La Roche desarrolló RG7834 para su uso contra las infecciones crónicas por hepatitis B y lo probó en humanos en un ensayo de fase 1, pero los estudios en animales sugirieron que puede ser demasiado tóxico para su uso durante largos períodos de tiempo.

«El tratamiento para la hepatitis A sería a corto plazo», dijo Lemon, «y, lo que es más importante, nuestro grupo y otros están trabajando en compuestos que alcanzarían el mismo objetivo sin efectos tóxicos».

Esta investigación fue una colaboración entre el laboratorio de Lemon y el laboratorio de Jason Whitmire, profesor de genética en la Facultad de Medicina de la UNC. Lemon y Whitmire son miembros del UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center.