Los científicos descubren el papel del gen APOE relacionado con el Alzheimer en la protección contra el glaucoma e identifican un tratamiento prometedor

Una nueva investigación dirigida por científicos de Mass Eye and Ear y Brigham and Women’s Hospital, hospitales miembros de Mass General Brigham, revela el papel que desempeña una variante genética asociada con la enfermedad de Alzheimer, APOE4, en la protección contra el glaucoma. En el nuevo estudio, publicado el 16 de agosto en Inmunidadlos investigadores también usaron un tratamiento farmacológico para prevenir con éxito la destrucción de neuronas en los ojos de ratones con glaucoma al dirigirse a la vía de señalización APOE.

Específicamente, los científicos demostraron que la variante del gen APOE4, que aumenta el riesgo de Alzheimer pero disminuye el riesgo de glaucoma en humanos, bloquea una cascada de enfermedades que conduce a la destrucción de las células ganglionares de la retina en el glaucoma. Además, demostraron en modelos de ratones separados que la muerte de las células ganglionares de la retina, la causa de la pérdida de visión en el glaucoma, se puede prevenir mediante el uso de medicamentos para inhibir una molécula llamada galectina-3, que está regulada por el gen APOE. Estos hallazgos, tomados en conjunto, enfatizan el papel fundamental de APOE en el glaucoma y sugieren que los inhibidores de galectina-3 son prometedores como tratamiento para el glaucoma, según los autores.

«Nuestra investigación proporciona una mayor comprensión de la vía genética que conduce a la ceguera irreversible en el glaucoma y, lo que es más importante, apunta a un posible tratamiento para abordar la causa raíz de la pérdida de la visión», dijo la autora principal del estudio, Milica Margeta, MD, Ph.D. , especialista en glaucoma y científico de Mass Eye and Ear, y profesor asistente de oftalmología en la Escuela de Medicina de Harvard. «Este estudio muestra que la cascada de enfermedades mediada por APOE es claramente dañina en el glaucoma, y ​​que cuando se interfiere con ella genética o farmacológicamente, en realidad se puede detener la enfermedad».

Comprender y detener la causa de la pérdida de visión en el glaucoma

El glaucoma es una de las principales causas de ceguera y afecta a unos 80 millones de personas en todo el mundo. A pesar de lo común que es la enfermedad, se sabe poco sobre los mecanismos subyacentes que conducen a la pérdida de células ganglionares de la retina, lo que finalmente resulta en la pérdida de la visión. En consecuencia, no existe un tratamiento para promover directamente la supervivencia de estas células; Los tratamientos actuales, que incluyen medicamentos, terapias con láser y cirugías, tienen como objetivo reducir la presión ocular, el único factor de riesgo modificable para el glaucoma. Sin embargo, la enfermedad a menudo progresa a pesar de estas intervenciones y puede resultar en ceguera total.

Los científicos han sospechado que el glaucoma puede ser el resultado de un proceso inflamatorio microscópico en los ojos. Estudios previos realizados por este equipo de investigación y otros demostraron que este proceso inflamatorio se produce en el nervio óptico de los pacientes con glaucoma, como lo indica la presencia de microglía activada, que son células que actúan como respuesta inmunitaria de primera línea en el ojo y el cerebro. Microglia puede ser beneficiosa en tejido sano; sin embargo, en enfermedades oculares y afecciones neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson, la microglía puede producir moléculas tóxicas, destruir neuronas vivas y hacer que las células vecinas se vuelvan inflamatorias.

Un 2017 seminal Inmunidad El estudio dirigido por el investigador principal, Oleg Butovsky, Ph.D., en el Departamento de Neurología del Brigham and Women’s Hospital, encontró que en las enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la esclerosis múltiple (EM), la microglía cambiar a un fenotipo neurodegenerativo microglial (MGnD), que está mediado por el gen APOE (Apolipoproteína E). Está bien establecido en la investigación neurológica que una variante de este gen, llamada APOE4, está relacionada con un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer de aparición tardía. Curiosamente, una anterior Oftalmología de investigación y ciencia visual El estudio dirigido por la Dra. Margeta encontró que APOE4 está asociado con un menor riesgo de desarrollar glaucoma, pero no se entendió por qué.

El nuevo estudio dirigido por los Dres. Margeta y Butovsky, arroja luz sobre este mecanismo. Los científicos utilizaron la secuenciación del ARN para proporcionar una visión imparcial de qué genes se activaban y desactivaban en la microglía en diferentes modelos de ratones con glaucoma. Identificaron una cascada de enfermedades en la que APOE controla la transición microglial de una célula sana a una célula neurodegenerativa tóxica mediante la regulación de otra molécula llamada galectina-3.

Cuando los investigadores intentaron inducir glaucoma en un ratón con la variante APOE4, encontraron que, a pesar de la presión ocular elevada esperada, la microglía no podía activar esta cascada tóxica y no producía galectina-3, sino que permanecía en un estado homeostático con preservación de células ganglionares de la retina. Los mismos hallazgos se observaron en ratones sin APOE: la cascada de señalización tóxica no se activó, no se produjo galectina-3 y las neuronas estaban protegidas. Los científicos también analizaron muestras de tejido ocular humano proporcionadas por el Centro Médico de la Universidad de Duke y confirmaron que la galectina-3 aumentaba en la retina de pacientes con glaucoma con la variante APOE3 común, pero era casi indetectable en pacientes con la variante APOE4.

«Este fue un hallazgo sorprendente y condujo a probar si una intervención farmacológica podría bloquear la Galectina-3, que potencialmente podría tratar el glaucoma», explicó el autor principal del estudio, el Dr. Butovsky, quien también es profesor asociado de neurología en la Facultad de Medicina de Harvard.

Los científicos utilizaron inhibidores de galactina-3, que pueden derivarse de fuentes naturales y actualmente se encuentran en ensayos clínicos para la enfermedad pulmonar fibrosis pulmonar. Descubrieron que la inyección de estos inhibidores bloqueaba la cascada de la enfermedad en ratones con glaucoma y las células ganglionares de la retina estaban protegidas a pesar de la presión ocular elevada.

«Nuestros hallazgos brindan una explicación de por qué APOE4 se asocia con un menor riesgo de glaucoma y muestran que la vía de señalización de APOE es un objetivo prometedor para los tratamientos neuroprotectores para esta enfermedad que causa ceguera. Sin embargo, ¿por qué el mismo alelo es perjudicial en la enfermedad de Alzheimer pero protege en las enfermedades neurodegenerativas oculares aún no se ha abordado», dijo el Dr. Butovsky.

Allanando el camino para los ensayos clínicos

Este estudio es el primero en examinar el papel de la galectina-3 en el desarrollo del glaucoma y en mostrar el valor de inhibir esta molécula para prevenir la muerte de las células ganglionares de la retina.

Los estudios futuros de este equipo de investigación analizarán más de cerca los inhibidores de galectina-3 como tratamientos para el glaucoma, los probarán en modelos animales adicionales y analizarán enfoques más mínimamente invasivos de administración de inhibidores, como la administración oral o en un gel de liberación lenta. .

Los estudios en curso también están examinando fluidos oculares y muestras de suero recolectadas de pacientes durante la cirugía de glaucoma para comprender mejor la población de pacientes en los que la inhibición de Galectin-3 sería un enfoque terapéutico potencial. Por ejemplo, si se encuentra que Galectin-3 está elevado en los biofluidos de un paciente, podría sugerir que él/ella podría ser un candidato para el tratamiento con el medicamento inhibidor. Dichos estudios pueden allanar el camino para traducir esta investigación en ensayos clínicos en humanos, según los autores.

«El glaucoma sigue siendo una enfermedad que ciega a millones de personas en todo el mundo, y estos emocionantes hallazgos de los doctores Margeta y Butovsky y su equipo brindan información sobre el papel de las variantes genéticas y la promesa de traducirse en un tratamiento para los pacientes», dijo Joan W. Miller, MD, Jefe de Oftalmología en Mass Eye and Ear, Massachusetts General Hospital y Brigham and Women’s Hospital, y Presidente de Oftalmología y Profesor David Glendenning Cogan de Oftalmología en la Facultad de Medicina de Harvard.

El Dr. Butovsky y su laboratorio están realizando investigaciones que examinan la cascada microglial APOE y el papel de la variante APOE4 en la regulación microglial en la enfermedad de Alzheimer.