Los científicos descubren el «eslabón perdido» en una forma grave de asma, allanando el camino para una nueva terapia

Los científicos han identificado una sola molécula que puede explicar cómo las bacterias pueden desencadenar uno de los tipos más graves de asma, un descubrimiento que identifica por primera vez el «eslabón perdido» entre la exposición a los componentes bacterianos y la inflamación extrema de las vías respiratorias de los pulmones.

La nueva investigación no solo aclara cómo una forma grave de asma afecta a los pacientes, sino que además subraya cómo la disbiosis bacteriana (alteraciones en las bacterias beneficiosas en medio de la exposición a formas patógenas) afecta a los pulmones vulnerables. Al iniciar la investigación, los científicos ya sabían que las moléculas bacterianas pueden desencadenar actividad inflamatoria en las vías respiratorias de los pulmones porque los pacientes con asma grave a menudo tienen cambios en sus poblaciones bacterianas. Sin embargo, los mecanismos exactos por los cuales las bacterias exacerban el asma siguen sin estar claros.

En busca de respuestas, la Dra. Sarah Headland y sus colegas de la división de inmunología de Genentech en el sur de San Francisco, se concentraron en una forma de asma conocida como no tipo 2 para averiguar por qué es una de las formas más graves de enfermedad respiratoria inflamatoria. Ella y su equipo también han comenzado la ardua tarea de desarrollar una terapia personalizada.

escribiendo en Ciencia Medicina Traslacional, el equipo describe la investigación que permitió una mejor comprensión de esta forma de asma y los primeros pasos hacia una terapia dirigida específicamente a pacientes con enfermedad no tipo 2. Comenzaron analizando las células y tejidos de pacientes afectados por asma grave asociada a bacterias y comparando esos hallazgos con las células y tejidos de personas con formas leves a moderadas de asma, así como con aquellas que no tienen asma en absoluto.

Headland y sus colegas estudiaron biopsias de las vías respiratorias de 57 pacientes con asma grave, 28 pacientes con asma leve o moderada y 16 personas sanas. El descubrimiento clave fue la actividad anormalmente alta de la oncostatina M, una proteína asociada con la inflamación y una respuesta inmunitaria agresiva, que fue única entre los pacientes con asma grave. Además, la exposición al lipopolisacárido (LPS, un componente de las paredes celulares bacterianas) desencadenó la actividad de la oncostatina M.

«La disbiosis bacteriana y las infecciones bacterianas oportunistas se han observado y pueden contribuir a un asma más grave», escribió Headland en Ciencia Medicina Traslacional. «Sin embargo, los mecanismos moleculares que impulsan estas exacerbaciones siguen sin estar claros. Aquí mostramos que el lipopolisacárido bacteriano induce la oncostatina M y que las biopsias de las vías respiratorias de pacientes con asma grave presentan un perfil transcripcional impulsado por OSM.

«Este perfil se correlaciona con la activación de las vías inflamatorias y productoras de moco», agregó Headland, y señaló que al usar «tejido pulmonar humano primario o células epiteliales y mesenquimales humanas, demostramos que la oncostatina M es necesaria y suficiente para impulsar las características fisiopatológicas observadas en el asma grave». después de la exposición a LPS».

Si bien el nuevo análisis ayudó a los científicos a obtener una comprensión más profunda de los impulsores subyacentes del asma grave asociada con bacterias, también hubo sugerencias en su investigación de que un anticuerpo monoclonal podría algún día bloquear la oncostatina M. Ambas líneas de investigación: descubrir el eslabón perdido en el asma grave el asma asociada a bacterias y la identificación de una posible forma de tratamiento, brindan un rayo de esperanza para los pacientes con la forma de la enfermedad ampliamente conocida como no tipo 2.

Alguna vez se pensó que el asma era un trastorno único, pero los médicos ahora entienden que se trata de varias afecciones complejas pero relacionadas con diversos desencadenantes subyacentes. Hay dos categorías clave de asma grave: inflamación tipo 2 e inflamación no tipo 2. Cada una de las dos categorías se basa en los mecanismos biológicos que impulsan la enfermedad. La inflamación de tipo 2, por ejemplo, incluye asma alérgica y asma eosinofílica.

La Asthma and Allergy Foundation of America define el asma alérgica como una enfermedad inflamatoria causada por un alérgeno, como la exposición a cucarachas, polen, ácaros del polvo, moho o caspa de mascotas, por nombrar algunos factores desencadenantes. El sistema inmunitario responde produciendo una sobreabundancia de inmunoglobulina (anticuerpo) conocida como inmunoglobulina E o IgE. Los niveles extremadamente altos de IgE pueden causar inflamación de las vías respiratorias de los pulmones.

Otra forma de tipo 2 es el asma eosinofílica, que se caracteriza por altos niveles de glóbulos blancos conocidos como eosinófilos. Una característica distintiva de este tipo de asma es la hinchazón generalizada en todo el tracto respiratorio, desde la región nasal hasta las vías respiratorias más diminutas de los pulmones. Las personas con esta forma de asma experimentan sibilancias, dificultad para respirar, opresión en el pecho y anomalías en la función pulmonar, entre otros síntomas.

La inflamación no tipo 2 en el asma grave se ha definido como la ausencia de eosinófilos. Sin embargo, los médicos dicen que hay mucho más en esta forma de asma, que se caracteriza por una constelación de problemas, que van desde una condición inflamatoria extrema en las vías respiratorias de los pulmones hasta dificultad para respirar y dificultad para controlar la condición. En términos de tratamiento, los expertos médicos también saben desde hace mucho tiempo que la inflamación que no es de tipo 2 no responde a los corticosteroides inhalados, un tratamiento estándar que funciona bien en otras formas de asma. Por lo tanto, el descubrimiento de una disbiosis bacteriana asociada con la oncostatina M abre una nueva ventana de comprensión de una forma debilitante de la enfermedad, informaron Headland y sus colegas.

De hecho, existe una evidente necesidad insatisfecha de pacientes con esta forma de asma porque no existe una terapia específica, algo dirigido, para abordar las manifestaciones únicas de esta forma.

Headland y sus colaboradores descubrieron que la oncostatina M impulsa las características centrales del asma, como la señalización inflamatoria y la producción excesiva de moco, cuando se exponen a LPS o a un patógeno bacteriano común, Klebsiella pneumoniae. Y debido al papel único que desempeña la oncostatina M, los científicos de Genentech están desarrollando un potente anticuerpo monoclonal que puede bloquear la proteína, evitando la inflamación de las vías respiratorias.

Hasta ahora, las pruebas, que parecen prometedoras, se han realizado en un modelo de ratón. La esperanza es desarrollar un tratamiento que pueda probarse en un ensayo clínico en humanos. «Juntos, estos resultados proporcionan una base científica que respalda el desarrollo clínico de terapias dirigidas [oncostatin M] para prevenir la progresión del asma», concluyeron los autores.

© 2022 Ciencia X Red