Como cualquiera que haya asistido alguna vez a un cóctel puede decirle, deshacerse de las inhibiciones lo hace más hablador y posiblemente más propenso a divulgar secretos. Resulta que los hongos no son diferentes de los humanos en este aspecto.
Usando un enfoque que modifica simultáneamente múltiples sitios en los genomas fúngicos, el ingeniero químico y biomolecular de la Universidad de Rice, Xue Sherry Gao, y sus colaboradores convencen a los hongos para que revelen sus secretos mejor guardados, acelerando el ritmo del descubrimiento de nuevos fármacos.
Es la primera vez que la técnica, la edición de bases multiplex (MBE), se implementa como una herramienta para extraer genomas de hongos en busca de compuestos médicamente útiles. En comparación con la edición de un solo gen, la plataforma MBE reduce el tiempo de investigación en más del 80 % en entornos experimentales equivalentes, de un estimado de tres meses a aproximadamente dos semanas.
Los hongos y otros organismos producen pequeñas moléculas bioactivas como la penicilina para protegerse de los agentes patógenos. Estos productos naturales bioactivos (NP) se pueden utilizar como fármacos o como planos moleculares para diseñar nuevos fármacos.
Usando la tecnología MBE, el laboratorio de Gao en la Escuela de Ingeniería Brown de Rice indujo hongos para producir compuestos significativamente más naturales, incluidos algunos previamente desconocidos para la comunidad científica.
El estudio se publica en el Revista de la Sociedad Química Estadounidense.
La edición de bases se refiere al uso de herramientas basadas en CRISPR para modificar un peldaño en la escalera espiral del ADN conocido como par de bases. Anteriormente, las modificaciones genéticas mediante la edición de bases tenían que llevarse a cabo de una en una, lo que hacía que el proceso de investigación requiriera más tiempo. «Creamos una nueva maquinaria que permite que la edición base funcione en múltiples sitios genómicos, de ahí el ‘multiplex'», dijo Gao.
Gao y su equipo primero probaron la eficacia de su nueva plataforma de edición de base al enfocarse en los genes que codifican el pigmento en una cepa fúngica conocida como Aspergillus nidulans. La efectividad y la precisión de las ediciones del genoma habilitadas para MBE fueron fácilmente visibles en el cambio de color que mostraron las colonias de A. nidulans.
«Para mí, el genoma fúngico es un tesoro», dijo Gao, refiriéndose al importante potencial médico de los compuestos derivados de los hongos. «Sin embargo, en la mayoría de las circunstancias, los hongos se ‘mantienen solos’ en el laboratorio y no producen las pequeñas moléculas bioactivas que estamos buscando. En otras palabras, la mayoría de los genes o grupos de genes biosintéticos que nos interesan son ‘crípticos, ‘ lo que significa que no expresan todo su potencial biosintético.
«Los factores genéticos, epigenéticos y ambientales que instruyen a los organismos para que produzcan estos compuestos médicamente útiles son extremadamente complicados en los hongos», dijo Gao. Habilitado por la plataforma MBE, su equipo puede eliminar fácilmente varios de los genes reguladores que restringen la producción de pequeñas moléculas bioactivas. “Podemos observar los efectos sinérgicos de eliminar aquellos factores que silencian la maquinaria biosintética”, dijo.
Desinhibidas, las cepas de hongos modificadas producen más moléculas bioactivas, cada una con sus propios perfiles químicos distintos. Cinco de los 30 NP generados en un ensayo eran compuestos nuevos, nunca antes informados.
«Estos compuestos podrían ser antibióticos útiles o medicamentos contra el cáncer», dijo Gao. «Estamos en el proceso de averiguar cuáles son las funciones biológicas de estos compuestos y estamos colaborando con grupos de la Facultad de Medicina de Baylor en el descubrimiento de fármacos farmacológicos de moléculas pequeñas».
Financiada por una subvención de cinco años de los Institutos Nacionales de Salud, la investigación de Gao sondea genomas de hongos en busca de grupos de genes que sintetizan NP. «Aproximadamente el 50 % de los medicamentos clínicos aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. son NP o derivados de NP», y las NP derivadas de hongos «son una fuente farmacéutica esencial», dijo. La penicilina, la lovastatina y la ciclosporina son algunos ejemplos de fármacos derivados de las NP fúngicas.
Gao, profesor asistente de derecho de TN de ingeniería química y biomolecular y profesor asistente de bioingeniería y química, recibió en 2022 el prestigioso premio CAREER Award de la National Science Foundation. Los descubrimientos anteriores de su laboratorio incluyen un biocatalizador fúngico que los fabricantes de medicamentos pueden usar para controlar la estructura 3D de una molécula y una herramienta para detectar el ARN del SARS-CoV-2, el virus que causa el COVID-19.
Los Institutos Nacionales de Salud (GM138207) y la Fundación Robert A. Welch (C-1952) apoyaron la investigación.
Fuente de la historia:
Materiales proporcionado por Universidad de arroz. Original escrito por Silvia Cernea Clark. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
