Los anticuerpos naturales que se encuentran en los tumores podrían señalar el camino hacia una inmunoterapia mejorada

Las inmunoterapias para el cáncer se basan en reclutar el sistema inmunitario del paciente, pero todavía están lejos de aprovechar todo el arsenal de defensas naturales del cuerpo. De hecho, la mayoría de estas terapias se basan en un tipo de defensa inmunitaria: la capacidad de las células T para combatir el tumor. Un nuevo estudio del Instituto Weizmann de Ciencias, publicado en Célulaallana el camino hacia una inmunoterapia que explotará un arma del sistema inmunitario diferente y no utilizada anteriormente: los anticuerpos producidos de forma natural.

Los anticuerpos son proteínas fabricadas por otro conjunto de células inmunitarias, los linfocitos B, para neutralizar amenazas específicas. «Ahora hemos demostrado que los sistemas inmunológicos de los pacientes con cáncer pueden producir anticuerpos contra los tumores», dice el Prof. Ziv Shulman del Departamento de Inmunología de Weizmann, quien dirigió el equipo de investigación junto con el Prof. Irit Sagi del Departamento de Regulación Biológica del instituto. «Estos anticuerpos naturales parecen tener un potencial terapéutico no realizado», dice Sagi. «Se necesita más investigación para aplicarlos en futuras terapias o como reactivos de diagnóstico».

En los últimos años, se han encontrado comúnmente anticuerpos naturales en tumores cancerosos, pero se desconocía su propósito; muy bien podrían haber sido generados por el cuerpo, sin ninguna conexión con el cáncer. Sin embargo, la evidencia indirecta sugirió que sí brindan algún tipo de beneficio antitumoral: se descubrió que los pacientes que sobreviven más tiempo que otros y responden mejor a los medicamentos contra el cáncer tienen concentraciones más altas de células B productoras de anticuerpos en sus tumores. Aún así, no había forma de determinar si estas células y los anticuerpos que producen contribuyen a mejorar la supervivencia y, de ser así, cómo logran esa hazaña.

La oportunidad de explorar esta pregunta surgió cuando el Dr. Roei D. Mazor, un médico, vino a Weizmann para realizar un doctorado. investigación en el laboratorio de Shulman, que se especializa en las propiedades y funciones de las células B. Para examinar los objetivos de anticuerpos en el cáncer, Mazor y Shulman unieron fuerzas con Sagi, cuyo laboratorio tiene experiencia en la creación de modelos celulares de cánceres invasivos, así como en el estudio de mecanismos de anticuerpos in vivo. Mazor trajo muestras de tumores cancerosos de ovario a los laboratorios de Shulman y Sagi. Las muestras, que habían sido extraídas quirúrgicamente de varias docenas de mujeres, fueron proporcionadas por el Prof. Ram Eitan del Centro Médico Rabin.

Luego siguieron casi seis años de investigación, en el curso de los cuales Mazor y otros científicos de Weizmann y otros lugares demostraron que los anticuerpos naturales en el tejido canceroso montan un ataque dirigido contra el tumor, uniéndose a sus moléculas en un ajuste preciso. Luego, los investigadores secuenciaron genomas de células B intratumorales e identificaron diferentes segmentos de genes que codifican anticuerpos que se unen al tumor.

Quizás lo más importante es que lograron identificar, de las miles de proteínas en las células cancerosas, una molécula a la que se dirigen los anticuerpos recién identificados: una enzima llamada MMP14 (MT1-MMP), una proteasa unida a la membrana. En el cuerpo sano, esta enzima similar a una tijera juega un papel importante en la remodelación de los tejidos, por ejemplo, durante la regeneración o la cicatrización de heridas. En el cáncer, opera en el microambiente del tumor y se descontrola, cortando la matriz que rodea las células cancerosas y ayudándolas así a invadir el tejido circundante y diseminarse a otros órganos, provocando metástasis. Los investigadores encontraron que los tumores de ovario en su estudio contenían niveles anormalmente altos de la enzima MMP14.

Al atacar a esta enzima, algunos de los anticuerpos habían sufrido una especie de evolución: habían acumulado mutaciones que mejoraban su ajuste al tumor y, específicamente, a esta enzima. «No esperábamos ver tal evolución en torno al cáncer», dice Shulman. “Normalmente se sabe que estas alteraciones ocurren en enfermedades infecciosas, en las que los anticuerpos adquieren gradualmente mutaciones que los ayudan a eliminar mejor el patógeno. Pero el cáncer es parte del propio tejido del paciente, o lo que se conoce como ‘uno mismo’ en el contexto del sistema inmunitario. .»

El mismo hecho de que los anticuerpos estén dirigidos a una de las propias enzimas del cuerpo es sorprendente. Los ataques del sistema inmunitario al propio tejido de una persona son generalmente dañinos y provocan enfermedades autoinmunes. Sin embargo, en el caso del cáncer, el proceso es obviamente beneficioso. No menos desconcertante es por qué este proceso beneficioso no logra matar el tumor.

Sagi sugiere que una posible razón puede ser el agotamiento del sistema inmunológico. Mientras que luchar contra una infección puede llevar una semana, el cáncer se desarrolla durante meses, o incluso años, encontrando formas de evitar la inmunidad del paciente. «Después de tratar de combatir el cáncer durante tanto tiempo, el sistema inmunitario puede estar demasiado agotado para proporcionar un conjunto completo de armas necesarias para matar el tumor de manera efectiva, por ejemplo, las células asesinas naturales que se necesitan para este propósito además de los anticuerpos», dice Sagi. Shulman agrega: «Los anticuerpos montan un ataque contra las células tumorales en los pacientes, pero faltan las células que pueden erradicar el tumor». De hecho, los investigadores encontraron que había muy pocas células asesinas naturales en las muestras de tejido obtenidas de pacientes con tumores de ovario. Pero cuando agregaron dichas células y anticuerpos antitumorales a los cultivos de tejidos, las células asesinas se destacaron en la destrucción de los tumores.

Estos hallazgos abren un nuevo enfoque para desarrollar inmunoterapias contra el cáncer, una que utilizará anticuerpos antitumorales naturales. Hasta ahora, los anticuerpos utilizados para tratar el cáncer se sintetizaban a pedido contra objetivos conocidos, no creados naturalmente por el sistema del paciente. Por ejemplo, en las inmunoterapias que utilizan las células T del paciente para destruir el tumor, los anticuerpos sintéticos a veces guían a las células hacia el tejido maligno. El nuevo enfoque puede ayudar a descubrir objetivos previamente desconocidos en las células tumorales a los que se puede dirigir la inmunoterapia de manera más efectiva. Los anticuerpos naturales también se pueden desarrollar en medicamentos que se pueden usar solos o en combinación con otras terapias, y pueden resultar útiles en la detección temprana o el diagnóstico del cáncer. Aunque el estudio se centró en pacientes con cáncer de ovario, los investigadores demostraron que sus hallazgos también son relevantes para otros tipos de cáncer.