Lecciones aprendidas del primer corazón de cerdo modificado genéticamente trasplantado a un paciente humano

Un nuevo estudio publicado hoy en La lanceta ha revelado el análisis más extenso hasta la fecha sobre lo que llevó a la eventual insuficiencia cardíaca en el primer trasplante exitoso del mundo de un corazón de cerdo modificado genéticamente a un paciente humano. Este innovador procedimiento fue realizado por médicos científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland (UMSOM) en enero de 2022 y marcó un hito importante para la ciencia médica.

El paciente, David Bennett, Sr., de 57 años, fue tratado en el Centro Médico de la Universidad de Maryland. Experimentó una función cardíaca fuerte sin signos evidentes de rechazo agudo durante casi siete semanas después de la cirugía. Un inicio repentino de insuficiencia cardíaca lo llevó a la muerte dos meses después del trasplante. Desde entonces, el equipo de trasplantes ha estado realizando extensos estudios sobre los procesos fisiológicos que llevaron a la insuficiencia cardíaca para identificar los factores que se pueden prevenir en trasplantes futuros para mejorar las probabilidades de éxito a largo plazo.

«Nuestro artículo proporciona información crucial sobre cómo una multitud de factores probablemente desempeñaron un papel en el declive funcional del corazón trasplantado», dijo el autor principal del estudio, Muhammad M. Mohiuddin, MD, profesor de cirugía y científico/director del Programa de xenotrasplante cardíaco. en la UMSOM. «Nuestro objetivo es continuar avanzando en este campo mientras nos preparamos para los ensayos clínicos de xenotrasplantes que involucran órganos de cerdo».

El Sr. Bennett, que padecía insuficiencia cardíaca terminal y se acercaba al final de su vida, no reunía los requisitos para un trasplante de corazón tradicional. El procedimiento fue autorizado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. bajo su disposición de acceso ampliado (uso compasivo).

«Estábamos decididos a arrojar luz sobre lo que condujo a la disfunción del trasplante de corazón en el Sr. Bennett, quien realizó un acto heroico al ofrecerse como voluntario para ser el primero en el mundo», dijo el coautor del estudio, Bartley Griffith, MD, Profesor de Cirugía y El Profesor Distinguido Thomas E. y Alice Marie Hales en Trasplante de la UMSOM. «Queremos que nuestro próximo paciente no solo sobreviva más tiempo con un xenotrasplante, sino que vuelva a la vida normal y prospere durante meses o incluso años».

Para comprender mejor los procesos que condujeron a la disfunción del trasplante de corazón de cerdo, el equipo de investigación realizó pruebas exhaustivas en los limitados tejidos disponibles en el paciente. Trazaron cuidadosamente la secuencia de eventos que condujeron a la insuficiencia cardíaca y demostraron que el corazón funcionó bien en pruebas de imagen como la ecocardiografía hasta el día 47 después de la cirugía.

El nuevo estudio confirma que no se produjeron signos de rechazo agudo durante las primeras semanas después del trasplante. Probablemente, varios factores superpuestos llevaron a la insuficiencia cardíaca en el Sr. Bennett, incluido su mal estado de salud antes del trasplante que lo llevó a sufrir una inmunodeficiencia grave. Esto limitó el uso de un régimen antirrechazo eficaz utilizado en estudios preclínicos para xenotrasplantes. Como resultado, los investigadores encontraron que el paciente probablemente era más vulnerable al rechazo del órgano por parte de los anticuerpos producidos por el sistema inmunitario. Los investigadores encontraron evidencia indirecta de rechazo mediado por anticuerpos basada en histología, tinción inmunohistoquímica y análisis de ARN de células individuales.

El uso de una inmunoglobulina intravenosa, IVIG, un fármaco que contiene anticuerpos, también puede haber contribuido al daño de las células del músculo cardíaco. Se le administró al paciente dos veces durante el segundo mes después del trasplante para ayudar a prevenir infecciones, lo que probablemente también desencadenó una respuesta inmunitaria contra los cerdos. El equipo de investigación encontró evidencia de anticuerpos de inmunoglobulina dirigidos a la capa de endotelio vascular del corazón del cerdo.

Por último, el nuevo estudio investigó la presencia de un virus latente, llamado citomegalovirus porcino (PCMV), en el corazón de cerdo, que puede haber contribuido a la disfunción del trasplante. La activación del virus puede haber ocurrido después de que se redujo el régimen de tratamiento antiviral del paciente para abordar otros problemas de salud. Esto puede haber iniciado una respuesta inflamatoria que causa daño celular. Sin embargo, no hay evidencia de que el virus haya infectado al paciente o se haya propagado a órganos más allá del corazón. Se han desarrollado protocolos de prueba de PCMV mejorados para la detección sensible y la exclusión de virus latentes para futuros xenotrasplantes.

«Se pueden aprender lecciones valiosas de esta cirugía innovadora y del valiente primer paciente, el Sr. Bennett, que nos informará mejor para futuros xenotrasplantes», dijo el decano de la UMSOM, Mark T. Gladwin, MD, vicepresidente de Asuntos Médicos de la Universidad de Maryland. Baltimore, y el Profesor Distinguido John Z. y Akiko K. Bowers. «En el futuro, nuestro equipo de cirujanos-científicos utilizará ensayos de células inmunitarias recientemente diseñados para monitorear al paciente con mayor precisión en los días, semanas y meses posteriores al xenotrasplante. Esto proporcionará un control más estricto de los primeros signos de rechazo y la promesa de una innovación verdaderamente salvavidas».