Lazos familiares: las variantes genéticas heredadas aumentan el riesgo de linfoma de Hodgkin

«¿Por qué mi hijo contrajo cáncer?»

Los médicos anhelaban encontrar una manera de ayudar a responder esta pregunta. Los médicos sabían que el linfoma de Hodgkin a veces se presenta en las familias, pero el motivo por el cual sucede ha sido un misterio. Los científicos del St. Jude Children’s Research Hospital ahora han ayudado a resolverlo. Los investigadores estudiaron a varias familias afectadas por el linfoma de Hodgkin e identificaron variantes genéticas relacionadas con un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad. Los hallazgos aparecieron como una primera edición en Sangre.

El linfoma de Hodgkin es un cáncer del sistema linfático (parte del sistema inmunitario) que afecta los ganglios linfáticos, pero puede extenderse al bazo, el hígado, la médula ósea y los pulmones. Cada año se diagnostican hasta 7.000 nuevos casos de la enfermedad en los Estados Unidos. El linfoma de Hodgkin es el tipo de cáncer más común en adolescentes y tiene una tasa de supervivencia a cinco años del 90-95%.

«Nunca hemos podido decirles a estas familias otra cosa que no sea solo mala suerte porque nadie sabía por qué más de un miembro de la familia desarrollaría linfoma de Hodgkin», dijo el coautor principal y coautor para correspondencia Jamie Flerlage, MD, St. Jude Departamento de Oncología. «Asumimos este estudio porque comprender qué está causando el cáncer en estas familias nos ayudará a asesorar mejor a las personas sobre sus posibilidades de transmitir el riesgo genético a su descendencia, así como también nos ayudará a identificar nuevos objetivos que podrían usarse para crear nuevos tratos.»

Los pedigríes familiares ayudan a revelar variantes

Para estudiar las ocurrencias de linfoma de Hodgkin en las familias, los investigadores crearon pedigríes, un tipo de diagrama que revela las conexiones familiares mientras rastrea las incidencias de cáncer. Los criterios de selección requerían dos o más familiares de primer grado con linfoma de Hodgkin, uno de los cuales debía ser menor de 21 años al momento del diagnóstico.

Los científicos realizaron la secuenciación del genoma completo en 234 miembros de 36 familias e identificaron 44 variantes (33 codificantes y 11 no codificantes) que aumentan el riesgo de desarrollar linfoma de Hodgkin. Los hallazgos incluyeron nuevas variantes genéticas que no se habían relacionado previamente con la predisposición a la enfermedad, como PAX5, GATA3, IRF7, EEF2KMT y POLR1E, así como variantes conocidas como KDR y KLHDC8B.

«Las variantes heredadas pueden ser una pieza importante que falta en el rompecabezas cuando se trata de comprender por qué ciertas personas tienen más probabilidades de desarrollar un tipo de cáncer», dijo el coautor correspondiente Jun J. Yang, Ph.D., St. Programa de neoplasias malignas hematológicas del Jude Comprehensive Cancer Center. «La secuenciación del genoma completo que le permite mirar más allá de las principales variantes genéticas a las variantes no codificantes o epigenéticas es una herramienta poderosa para ayudar a explicar qué pone a una persona en mayor riesgo de desarrollar linfoma de Hodgkin».

Bioinformática detrás de los hallazgos

Una poderosa tubería de bioinformática creada en St. Jude fue esencial para analizar y rastrear las variantes a través de los pedigríes familiares. El proceso incluyó ejecutar algoritmos para identificar las variantes en cada individuo, y luego tomar el pedigrí y rastrear las variantes a través del árbol genealógico para averiguar cuáles estaban relacionadas con el cáncer. Más de 40 bases de datos de anotaciones y piezas de software impulsaron el esfuerzo, lo que resultó en una canalización rápida y sólida para analizar datos familiares.

«Unimos varias herramientas existentes, así como enfoques personalizados para crear una tubería que pudiera procesar datos de estas familias de una manera significativa», dijo el coautor principal Jason Myers, del Centro de Bioinformática Aplicada de St. Jude. «El trabajo que se llevó a cabo para hacer esta tubería no es específico para el linfoma de Hodgkin; la tubería se puede usar para cualquier otra enfermedad en la que estén involucradas las familias, incluidos otros tipos de cáncer y trastornos neurológicos como la epilepsia».

La cohorte de familias incluía pacientes que fueron tratados en St. Jude, así como muchas familias que formaban parte de un estudio de cohorte familiar de por vida iniciado por el Instituto Nacional del Cáncer. El análisis reveló variantes hereditarias que probablemente predispongan a los individuos a la enfermedad en la mayoría de las familias, lo que destaca el importante papel de la predisposición genética en la comprensión del linfoma de Hodgkin.

«Los pedigríes familiares y el enfoque de secuenciación del genoma completo distinguen a este estudio porque nos permitieron lanzar todo nuestro conjunto de herramientas genómicas a esta pregunta para descifrar lo que estaba sucediendo en cada familia», dijo la coautora correspondiente Evadnie Rampersaund, Ph.D. , Centro St. Jude de Bioinformática Aplicada. «Tuvimos la increíble oportunidad de desarrollar una canalización bioinformática muy completa para interrogar variantes de codificación, no codificación y número de copia en las familias. Este proyecto fue una colaboración a gran escala que brilla intensamente en las oportunidades y talentos interconectados dentro de St. Jude».