Las proteínas pasadas por alto pueden ser clave para un mejor diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer

En un nuevo estudio sobre la enfermedad de Alzheimer, los investigadores de la Universidad de California en San Francisco descubrieron que una forma relativamente poco estudiada de la proteína tau asociada con la neurodegeneración puede ser un medio para un mejor diagnóstico y tratamiento de la enfermedad.

Es probable que la forma de tau, que se rompe en fragmentos que se acumulan en el cerebro de las personas con Alzheimer, desempeñe un papel en la progresión degenerativa asociada con la afección, dicen los investigadores. Es distinto de otras acumulaciones de tau que han sido el foco del desarrollo de fármacos anterior.

Debido a que este tipo de proteína tau truncada no está presente en los cerebros de los pacientes con la mayoría de las otras formas de demencia, la medición de los fragmentos en el líquido cefalorraquídeo puede ser una forma más precisa de diagnosticar o clasificar la enfermedad.

Además, los fragmentos de proteína y la enzima que corta la proteína en pedazos podrían resultar objetivos farmacológicos prometedores para los que ya existen fármacos en desarrollo.

«Este trabajo realmente nos abre los ojos a un proceso patogénico importante en la enfermedad de Alzheimer al que no se le ha prestado mucha atención», dijo la neuropatóloga Lea T. Grinberg, MD, Ph.D., quien codirigió el estudio, publicado el 2 de junio de 2022 en Neuropatología y Neurobiología Aplicada con Michelle Arkin, Ph.D., cátedra de Química Farmacéutica.

Grinberg, profesor de la Fundación John Douglas French para el Alzheimer, dijo que una «enorme» cantidad de neuronas dentro de las marañas tóxicas de tau acumulada incluyen estos fragmentos de tau. «El trabajo experimental muestra que esta forma de tau probablemente contribuye en gran medida a la neurodegeneración y el deterioro cognitivo en el Alzheimer», dijo.

Las neuronas ‘no en el radar’

Los investigadores saben desde hace mucho tiempo que otro tipo de tau, llamado fosfo-tau, está presente en las neuronas afectadas por la enfermedad de Alzheimer, formando sus característicos y disruptivos ovillos. Los esfuerzos para atacar este tipo de tau con medicamentos hasta ahora no han tenido éxito.

La tau truncada, específicamente cuando ha sido fragmentada por una enzima llamada caspasa-6, parece tener un papel separado en la neurodegeneración en personas con enfermedad de Alzheimer y otra forma de demencia conocida como enfermedad de Pick, según Grinberg, quien también es miembro de el Instituto Weill de Neurociencias de la UCSF.

Los investigadores pudieron evaluar tau en cerebros humanos gracias al Banco de cerebros de enfermedades neurodegenerativas de la UCSF. Al observar el tejido donado de 37 pacientes, encontraron que las neuronas de algunos pacientes con enfermedad de Alzheimer tenían ambos tipos de tau, mientras que otros tenían solo la tau fragmentada.

«Estas neuronas ni siquiera están en el radar cuando los investigadores detectan enfermedades usando marcadores de fosfo-tau», dijo. «Al observar solo los cambios en fosfo-tau, nos estamos perdiendo gran parte del proceso patológico».

Además, la abundancia de tau fragmentada observada en pacientes con Alzheimer y enfermedad de Pick apenas se observó en pacientes con otras formas de demencia que involucran una función anormal de tau, dijo Grinberg, lo que significa que la detección de tau fragmentada puede ayudar a distinguir entre demencias en pacientes vivos, que actualmente no es fácil de hacer.

Aprovechamiento de fármacos ya desarrollados

Ingrese a Arkin, el profesor distinguido de Thomas William y Frederick John MacWilliam cuya especialidad es diseñar nuevas formas de detectar y tratar enfermedades. Su equipo desarrolló los anticuerpos para medir los fragmentos específicos de caspasa-6. A raíz de los datos humanos que muestran la prevalencia de la actividad de la caspasa-6, Arkin está trabajando con su colega, el químico farmacéutico Adam Renslo, Ph.D., para desarrollar inhibidores similares a fármacos que detengan la capacidad de la caspasa-6 para cortar las proteínas tau. . Esperan que tal enfoque pueda resultar ser un tratamiento prometedor para la devastadora enfermedad.

«Este estudio nos da una mejor idea de cómo podríamos usar estos medicamentos para tratar el Alzheimer, desarrollar mejores pruebas de diagnóstico e identificar otras enfermedades neurodegenerativas que podrían tratarse mejor con estos nuevos medicamentos», dijo.