Las proteínas ciclina D1 y CDK4 sobreexpresadas son responsables de la resistencia al inhibidor de CDK4/6 en algunos tipos de cáncer de mama

Este estudio fue realizado por el Prof. Qiang Liu (Breast Tumor Center, Sun Yat-Sen Memorial Hospital, Sun Yat-Sen University). En el estudio, los investigadores encontraron que las células de cáncer de mama resistentes a palbociclib aún dependen de la ciclina D1-CDK4 para fosforilar la proteína Rb y pasar el punto de control G1-S.

Además, los niveles de proteína de Cyclin D1 y CDK4 son significativamente más altos en las células resistentes a palbociclib que en las células parentales, mientras que sus ARNm permanecen sin cambios. Mecánicamente, la vía PI3K/mTOR estaba hiperactivada en células resistentes a palbociclib, lo que condujo a 4E-BP1 más fosforilada y niveles más altos de traducción de ciclina D1 y CDK4.

Más importante aún, la orientación de la vía PI3K/mTOR con un inhibidor específico de PI3Kα (BYL719) o un inhibidor de mTOR (everolimus) redujo los niveles de proteína de ciclina D1 y CDK4 y restableció la sensibilidad a palbociclib en células resistentes tanto in vitro como in vivo.

Este estudio proporciona la primera evidencia de que el exceso de proteínas ciclina D1 y CDK4 causado por una síntesis de proteínas mejorada es responsable de la resistencia a los inhibidores de CDK4/6, lo que destaca la necesidad de volver a realizar una biopsia de los tumores después de desarrollar resistencia y usar inmunohistoquímica para examinar los niveles de proteína, pero no solo los niveles de ARNm o ADN, para determinar el mecanismo de resistencia.

Este es también el primer estudio que informa la regulación de 4E-BP1 en la traducción de CDK4. Más importante aún, dirigirse a la vía PI3K/mTOR redujo los niveles de proteína de ciclina D1/CDK4 y restauró la sensibilidad a palbociclib en sus células resistentes, lo que sugiere la viabilidad y el valor terapéutico de BYL719 o everolimus con el uso continuado de inhibidores de CDK4/6 en post-CDK4. Configuración de inhibidores /6. La sobreexpresión de 4E-BP1 fosforilada, así como las proteínas ciclina D1 y CDK4 sobreexpresadas, podrían ser biomarcadores potenciales para indicar el uso continuado de inhibidores de CDK4/6 incluso después de adquirir resistencia a los inhibidores de CDK4/6.

Este estudio muestra que las proteínas ciclina D1 y CDK4 sobreexpresadas mantienen la progresión del ciclo celular después de que la resistencia a los inhibidores de CDK4/6 y los inhibidores de PI3K/mTOR restauran la sensibilidad a los inhibidores de CDK4/6 al reducir la síntesis de proteínas de CDK4 y ciclina D1. La expresión proteica de p-4E-BP1/Ciclina D1/CDK4 puede presentar un biomarcador para seleccionar pacientes con cáncer de mama avanzado que se beneficiarán de la combinación de inhibidores de PI3K/mTOR y el inhibidor de CDK4/6 después de desarrollar resistencia a los inhibidores de CDK4/6.

La investigación fue publicada en Ciencias China Ciencias de la vida.